化疗毒性-消化道

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1、恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理 肿瘤内科治疗的手段 细胞毒药物治疗 化疗根治性化疗 姑息化疗 辅助化疗 新辅助化疗 全身 系统 化疗 局部化疗分子靶向治疗内分泌治疗生物治疗中医中药治疗最佳支持治疗 肿瘤内科治疗主要适应症 血液淋巴系统肿瘤生殖系统儿童肿瘤乳腺癌大肠癌胃癌胰腺癌 肺癌食道癌妇科肿瘤鼻咽癌前列腺癌其他 细胞毒药物的毒性防治 M期 有丝分裂 S期 DNA合成期 细胞生命周期 G2期 DNA合成后期 G0期 细胞分化 G1期 DNA合成前期 化疗药物的分类 细胞周期非特异性药物 抗肿瘤抗生素 蒽环类 阿霉素 表阿霉素 丝裂霉素博来霉素烷化剂 环磷酰胺 异环磷酰胺 氮芥亚硝脲类 Me C

2、CNU BCNU杂类 铂类 氮烯米胺 化疗药物的分类 细胞周期特异性药物M期 长春花碱类 喜树碱类 鬼臼毒素S期 吉西他宾 5 Fu MTXG1期 左旋门冬酰胺酶 肾上腺皮质激素G2期 博莱霉素 细胞毒药物治疗常见副作用 口腔粘膜炎恶心呕吐腹泻肝功能损害膀胱炎不育肌痛神经病变 脱发肺纤维化心脏毒性局部肾功能损害骨髓抑制静脉炎手足综合症 AIMOFCOMBINATIONTHERAPY DifferentmechanismsofactionCompatiblesideeffectsDifferentmechanismsofresistance 有效性 安全性 恶性肿瘤化疗的策略 单药有效 10 以

3、上 或能增效联合用药 2 3药 联合不同作用机制 不同作用靶点的药物药物之间无交叉耐药 联合方案药物毒性作用靶器官不同合适的剂量 个体化用药根据药物的作用机制和药理特点确定使用顺序用药后严密观察适当的预防措施正确处理 消化道毒性 呕吐分级 4级 呕吐频繁需静脉营养或出现脱水 3级 24h发作呕吐6次以上或需静脉补液 2级 24小时发作呕吐2 6次 1级 24小时发作呕吐1次 CINV发生解剖学及病理生理机制 小脑 GABA CB 前庭系统 孤束核 5 HT3 D2 M H1 NK1 CB 边缘系统 高层中枢 GABA CB 胃 小肠 H M D2 H1 5 HT3 CB CB2 NK1 血液

4、细胞毒药物 阿片类 内脏刺激 细胞毒药物 放疗 阿片类 感觉 视觉 疼痛 嗅觉 焦虑 记忆 预期 恐惧 CINV相关神经递质及受体 Gamma aminobutyricacid DiemunschP Gr lotLDrugs2000 60 533 546 GrunbergSM HeskethPJNEnglJMed1993 329 1790 1796 HornbyPJAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2001 280 G1055 G1060 预期性呕吐Anticipatory 急性呕吐Acute 迟发性呕吐Delayed 化疗 24hours 突破性呕吐难治性呕

5、吐 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 CINV主要药物的发展历史 止吐药物分类 5 羟色胺拮抗剂 第一代 第二代NK1R拮抗剂 口服 静脉多巴胺拮抗剂吩噻嗪类 异丙嗪 氯丙嗪等 苯丁酮类 氟哌啶醇 甲氧氯普胺 止吐药物分类 皮质激素苯二氮卓类 劳拉西泮 皮质机制大麻酚类 屈大麻酚 大麻隆 抗阻胺药 止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用草药 姜 薄荷 皮质激素的止吐作用机制 不详中枢 可能通过影响脑内前列腺素的活动 调节血脑屏障 抑制皮质向呕吐中枢发放冲动外周 通过其抗炎作用抑制肠道释放5 羟色胺或干扰胃肠道5 HT3受体的功能 5 HT3RA的作用机制

6、迷走神经 化疗 常用5 HT3R拮抗剂的药代学 CINV治疗策略的发展 CINV治疗策略的发展 CINV治疗策略的发展 CINV治疗策略的发展 呕吐控制的原则 目标 预防恶心呕吐的发生中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天 需要采取措施使患者度过整个危险期口服和静脉给予止吐药物疗效相当放化疗前用药考虑止吐药的毒性选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性 既往止吐的体验 患者的因素 关键词 预防 全程控制 个体化 CINV处理步骤 评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估预防方案选择解救措施 肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素 部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱 高钙血

7、症 高血糖症 低钠血症尿毒症其他伴随治疗 如阿片类化疗药物 如长春新碱 导致胃肌轻瘫精神生理学的因素 如焦虑 化疗药物致吐风险 高度致吐风险 呕吐发生率 90 化疗药物致吐风险 中度致吐风险 呕吐发生率30 90 化疗药物致吐风险 低度致吐风险 呕吐发生率 30 高度致吐风险化疗的药物预防 5 HT3R拮抗剂 NK1受体拮抗剂 地塞米松 劳拉西泮 125mgpo115mgiv 0 25 3 100 5 8 24mg 12mg 0 5 2mgq4 6h 80mgpo 80mgpo 12mg 12mg 12mg 0 5 2mgq4 6h 0 5 2mgq4 6h 0 5 2mgq4 6h d1d2

8、d3d4 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 中度致吐风险化疗的药物预防 5 HT3R拮抗剂 NK1受体拮抗剂 地塞米松 劳拉西泮 125mgpo115mgiv 8 24 3 100 5 0 25mg 12mg 0 5 2mgq4 6h 80mgpo 80mgpo 12mg 12mg 0 5 2mgq4 6h 0 5 2mgq4 6h d1d2d3 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 地塞米松12mg 日或丙氯拉嗪10mgq4 6h或甲氧氯普胺20 40mgPOq4 6h 1 2mg kgIVq3 4h 苯海拉明25 50mgq4 6h 劳拉西泮0 5 2mgq4 6h 低度致吐风险化疗的药物预防 总原则

9、是给予不同类型止吐药非口服给药多种药物联合 作用不同途径 按时给药足量补液 及时纠正电解质失衡 化疗相关性呕吐的解救治疗 化疗相关性呕吐的解救治疗 丙氯拉嗪 25mgq12h 10mgq4 6h甲氧氯普胺 苯海拉明 10 40mgq4 6h劳拉西泮5 HT3RA氟哌啶醇 1 2mgq4 6h屈大麻酚 大麻隆 5 10mgq3 6h奥氮平 2 5 5mgbid异丙嗪 12 5 25mgq6h地塞米松12mg 恶心呕吐的非药物治疗 饮食精神放松疗法衣物宽松口腔清洁避免触发新鲜空气 口腔粘膜炎分级 1级 无痛性溃疡或红斑 或仅轻痛 2级 痛性溃疡或红斑 但可进食或吞咽 4级 严重溃疡需静脉营养或鼻饲

10、 3级 痛性溃疡或红斑 需静脉补液 1级 无痛性溃疡或红斑 或仅轻痛 2级 痛性溃疡或红斑 但可进食或吞咽 4级 严重溃疡需静脉营养或鼻饲 3级 痛性溃疡或红斑 需静脉补液 口腔粘膜炎 化疗药物直接作用于口腔粘膜所致表现为粘膜的剥脱与溃疡形成发生于化疗后2 7天 2 3周恢复主要药物有 氟尿嘧啶类 氨甲喋呤 阿糖胞苷与使用方法和剂量相关 口腔粘膜炎 间接所致 继发于骨髓抑制口腔粘膜感染 继发于白细胞减少 口腔粘膜出血 继发于血小板降低 约于化疗后10 14天出现 骨髓抑制的最低点 骨髓功能恢复时好转 口腔粘膜炎的危险因素 化疗药物的种类化疗药物的用法化疗方案的组成白血病或骨髓移植合并或既往放疗

11、DPD 二氢嘧啶酶 缺乏 口腔粘膜炎的预防 化疗药物剂量和用法的选择化疗前口腔粘膜检查严格的口腔卫生早期预防 化疗时含漱冰水 口腔粘膜炎的治疗 给予富营养的浓流避免使用较硬的牙刷给予苏打水冲洗避免乙醇 酸性 辛辣等刺激性食物或饮料 避免过热或过冷食物漱口 CCI漱口液 口腔粘膜炎的治疗 硫糖铝混悬液口服或静脉使用抗菌素 抗真菌药 抗病毒药使用止痛药物促进粘膜上皮细胞生长 谷胺酰胺 表皮细胞生长因子 金因肽喷剂 中药 锡类散化疗药物解毒剂 MTX用CF解救下一疗程降低剂量 便秘分级 4级 出现肠梗阻 3级 大便困难需要通便或灌肠 2级 大便困难需要使用缓泻剂 1级 大便干燥需要使用软化剂 导致便

12、秘的化疗相关药物 细胞毒药物长春碱类等止吐药 5 HT3拮抗剂阿片类止痛剂 便秘的治疗 番泻叶麻仁丸石蜡油便塞停 比沙可定 乳果糖溶液 增加活动多饮水多食水果 香蕉 苹果等 灌肠 药物治疗 非药物治疗 4级 出现血液动力学改变需监护治疗 2级 较治疗前大便次数增加4 6次 日 3级 大便次数增加7次 日以上 或失禁 或需静脉补液支持 1级 较治疗大便增加次数小于4次 日 化疗相关腹泻的分级 腹泻发生的风险 化疗药物的种类 依立替康 氟尿嘧啶类 紫杉类 分子靶向药物用法 静脉推注 静脉持续滴注 口服 用药顺序 剂量及组合肝脏解毒酶的基因多态性患者一般状况 肝脏功能 黄疸 既往腹泻病史及盆腔放疗病

13、史白细胞计数 化疗相关性腹泻的评估与处理 Step1 评估腹泻开始时间及腹泻间歇大便数量及性状 是否水样便 血便 夜间便 明确病人是否伴随发热 腹痛 虚弱 排除感染 肠梗阻 脱水 白细胞下降等危险因素用药情况 明确腹泻的原因饮食情况 明确有无加重腹泻的因素 化疗相关性腹泻的评估与处理 Step2 处理1 2级腹泻无伴随症状 危险因素 停止所有含乳糖 乙醇及高渗性食物 8 10大杯清水 日 少食多餐易消化吸收食物 如谷类 水果等 嘱患者记录大便数量及随时报告症状 如发热 直立性虚弱等 药物处理 易蒙停4mg 随后2mg 4h或每次不成形大便后1 2级腹泻 伴随症状 危险因素 同3 4级腹泻 化疗

14、相关性腹泻的评估与处理 Step3 1 2级腹泻12 24小时后再评价 继续饮食控制 渐增加固体食物 最后一次大便后12小时停易蒙停 如为放疗性腹泻 继续服用易蒙停 腹泻缓解 2级腹泻停止抗肿瘤治疗直至症状消失 且下周期治疗应降低剂量 腹泻未缓解 易蒙停2mg 2h 服用抗生素 放疗所致不推荐 出现危险因素 3 4级腹泻按3 4级处理 化疗相关性腹泻的评估与处理 Step4 1 2级腹泻24 48小时后再评价 血 便常规 电解质 大便培养 腹部检查 补充水 电解质 二线治疗 奥曲肽100 150ug 500ug tid或其他如阿片类药物 腹泻未缓解 出现危险因素 3 4级腹泻按3 4级处理 化疗相关性腹泻的评估与处理 住院治疗 奥曲肽100 150ugtid或IV25 50ug h如脱水严重增加至500ugtid 静脉补液及使用抗生素 血 大便常规 大便培养电解质 停止治疗至所有症状消失 且下周期治疗剂量降低 停止 3或4级腹泻