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1、成都*制药有限责任公司确认与验证页 码： 12文件编码：P-7(JY)2018001版 本 号： 00题 目：清洁验证中化学残留物（贝诺酯）检测分析方法验证方案验证类别：检验方法验证项目负责人：QC主管验证实施小组主要成员：部 门质量部质量部质量部姓 名职 位QC主管QC化验员QA主管验证领导小组审查汇签：姓 名部 门职务或岗位签字日期质量部部长质量部QC主管质量部QA主管质量部质量受权人1主题内容生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量，一般通常的取样
2、方法为棉签擦拭法。2适用范围本方案适用于清洁验证过程中化学残留物（贝诺酯）检测分析方法验证。3概述3.1 生产中一条生产线往往能生产几个品种，因此在药品生产过程中必须对生产设备进行有效清洁，以防止本产品对后续生产的产品造成微生物及化学物质的污染，这样就必须做设备清洁验证。设备清洁后化学残留物很少，检测有难度，方法的可靠性决定了患者用药安全，因此清洁验证中必须进行残留物检测方法的验证。3.2 目的：是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目行线性和范围、检测限、溶液稳定性等。3.3验证方法：分两部进行，即取样方法验证和分析方法验证。4实
3、施验证所需条件人员已经培训合格；检验仪器已校验合格并在有效期内。5参加验证主要人员及职责部门岗位姓名职责及分工质量管理部质量部经理负责批准验证方案和验证报告。QC主管全面组织验证工作，参与验证方案的编制，并于验证前对验证小组其他成员进行该验证方案的培训，并于验证过程中对操作者进行擦拭取样知识的培训，及验证报告的编制。QC检验员负责进行抽样检查，出具检验报告。QA主管负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。6验证目的本验证是通过取样方法验证和检测分析方法验证，确认清洁验证过程中化学残留物检测方法的可行性。 7. 人员培训在验证实施前组织人员培训。参加培训的人
4、员应有参加验证的质量监督人员、质量检验人员等。培训的内容应有本验证方案、取样SOP、设备清洁SOP。培训记录见附表1。8取样方法验证：采用棉签擦拭取方法，确认该方法的有效性。8.1验证方法：8.1.1取样方法将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。（如图1）。擦拭完后，将药签放入试管，并用螺盖盖紧密封。六份备检（收集各样液的试管应预先编好序号）。擦拭取样示意图：8.1.2影响因素：进行擦拭取样验证试验时应注意擦拭工具和不锈钢板的干扰。常用的擦拭工
5、具为棉签，棉签易吸附残留物，其上面的隐形留物也易被溶剂洗脱，但棉签易脱落纤维，故在使用前应用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面；不锈钢板应平整光洁，清洗干净后用电吹风吹干净再滴溶液，以免取样不均匀和引进杂质，而产生较大的RSD。还应注意取样方式，应尽可能采用固定的力度、擦拭速度和线路，以免产生较大的RSD。8.1.3判定标准用经验的检查方法检测，计算回收率不得低于50%，RSD不得大于20%。8.2以检测活性物贝诺酯残留为例的验证方法8.2.1仪器、设备、试药本验证棉签擦试法所用主要仪器、设备均符合检验的要求。附表2 试验仪器设备确认表序号名称型号（编号）备注2（ 贝诺酯 ）对照品3高效液相
6、色谱仪4棉签药签8.2.2相关文件、规程、依据附表3：相关文件序号文件编号文件名称备注1（ ）质量标准2高效液相色谱操作规程3验证依据药品生产质量管理规范与验证指南8.2.3检测方法：8.2.3.1色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水（用磷酸调节PH值至3.5）-甲醇（44：56）为流动相；检测波长为240nm。理论板数按贝诺酯峰计算不低于3000，贝诺酯峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。8.2.3.2回收率试验：精密称取贝诺酯原料10mg至100 mL量瓶，加乙醇约12ml，置超声波浴中使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置于洁净的不锈钢板上，使其
7、自然风干，用乙醇湿润的棉签按8.1.1的取样方法擦拭不锈钢板（供试品1ml均匀覆盖5cm5cm区域内），取擦拭棉签用乙醇三次冲洗至25ml量瓶中，每次尽量将棉签挤干，弃去棉签，加乙醇至刻度，作为供试品溶液（重复操作试验6次）；再称取贝诺酯对照品10mg至100 mL量瓶，加乙醇约12ml，置超声波浴中使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，吸取1ml到25ml容量瓶，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。分别吸取对照溶液和6个供试品溶液各20l，进样，记录色谱图，测得平均回收率和RSD。8.2.3.3计算公式：回收率= 8.2.3.4检测结果（检验记录附后）。附表4：取样回收率试验记录板号供试品编号供
8、试品溶液峰面积对照溶液峰面积回收率123456平均回收率回收率RSD结论:检查人/日期： 复核人/日期：9. 残留物检测方法验证9.1 验证项目：按照中国药典通则9101药品质量标准分析方法验证指导原则，主要验证的项目有准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性和范围、耐用性等，还要考虑供试品溶液的稳定性。生产清洁后化学残留物检验方法一般采取该产品的法定标准进行检测，在法定标准经过确认的前提下，清洁残留物检测方法的验证项目仅进行线性和范围、检测限、溶液稳定性验证。9.2 以化学残留物“贝诺酯”为例的检测方法验证9.2.1线性和范围：9.2.1.1方法：采用HPLC法，根据“产品生产设备清洁程
9、序验证方案”中计算得到的棉签擦拭法下的最大允许残留量1.9ug/ml，该浓度即为在清洗后取样检测时的浓度。拟定规定限度的20为测定范围，用该残留物原料制备5份不同浓度的供试品溶液进行测定，以测定的响应信号对被测物的浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归，列出回归方程、相关系数和线性图。9.2.1.2 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水（用磷酸调节PH值至3.5）-甲醇（44：56）为流动相；检测波长为240nm。理论板数按贝诺酯峰计算不低于3000，贝诺酯峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。9.2.1.3 样品制备和试验方法：精密称取贝诺酯原料10mg于100ml量
10、瓶中，用乙醇12ml溶解，再用流动相稀释至刻度，精密量取1.5ml、1.8ml、2.0ml、2.2ml、2.5ml于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度即制成每1ml中各约含1.5g、1.8g、2.0g、2.2g、2.5g的溶液，作为线性溶液，分别取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，进行线性回归处理，计算回归方程及相关系数。9.2.1.4 验证结论：相关系数值应大于0.99，线性范围应为残留物限度的20。检测结果（检验记录附后）附表5：线性和范围验证记录序号12345浓度（ug/ml）峰面积回归方程相关系数结论:检查人/日期： 复核人/日期：9.2.2 检测
11、限：9.2.2.1定义：检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量，本方案采用信噪比法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的被测物质最低浓度和量。一般以信噪比为3：1时相应浓度的量确定检测限。9.2.2.2 方法：取贝诺酯原料适量，精密称定，加水溶解并逐级稀释制成较低浓度的溶液（可参考线性溶液浓度），摇匀。精密量取上述溶液20l，注入高效液相色谱仪中进行测定，记录色谱图，选取色谱图中主峰峰高约为基线噪音的3倍浓度的值，计算检测限。9.2.2.3验证结论：该方法的检测限应满足清洁验证化学残留物限度标准需求。附表6：检测限验证记录：序号123456浓度（
12、ug/ml）信噪比检测限结论:检查人/日期： 复核人/日期：9.2.3 溶液的稳定性9.2.3.1 精密称取贝诺酯原料10mg于100ml量瓶中，用乙醇12ml溶解，再用流动相稀释至刻度，精密量取2.0ml于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度即制成每1ml中约含2.0g的溶液，放置室温，分别于0h、6h、8h、10h、12h，精密量取上述溶液20l，注入高效液相色谱仪中进行测定，记录色谱图，以峰面积计算RSD值。9.2.3.2 验证结论：峰面积RSD值2，即可视为溶液稳定。附表7：溶液稳定性考察记录表放置时间（h）061012峰面积RSD 结论:检查人/日期： 复核人/日期：10变更和偏差处
13、理确认过程中如果出现偏差和变更，应立即通知确认与验证小组并对偏差和变更进行详细记录（参见偏差处理单，变更处理单），分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，确认方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证报告中。记录见附表8。 附表1: 培训记录培训时间培训内容授课人参加培训人员备注附表2：试验仪器设备确认序号名称型号（编号）备注2（ 贝诺酯 ）对照品3高效液相色谱仪4棉签药签附表3：文件规程序号文件编号文件名称备注1（ ）质量标准2高效液相色谱操作规程3验证依据药品生产质量管理规范与验证指南附表4：取样回收验证记录板号供试品编号供试品溶液峰面积对照溶液峰面积回收率123456平均回收率回收率RSD结论:检查人/日期： 复核人/日期：附表5：线性和范围验证记录序号12345浓
