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1、200 年第 号昆明市新产品开发及技术创新项目扶持资金申报书项目名称：抗菌消炎药黄藤素合成制备项目承担单位：昆明丹参制药有限责任公司协作单位：项目负责人：伤心沔主管单位：国家级昆明经济技术开发区申报日期：2017年10月18日昆明市经济委员会 制定填报要求及说明1. 本申报书是申报昆明市新产品开发及技术创新项目政府扶持资金的重要文件依据，由项目承担单位填写。2. 申报书中各栏目务必认真负责填写，不得空缺（若无内容填“无”）；文字简明扼要，数据准确，可靠，一栏填不下，可分页。3. 立项申报书由承担项目的单位填写并签章，经归口主管单位审查同意后一式二份报送市经委技术进步与创新处，同时附上所申报项目
2、资料填报的软盘一张（按WORD格式）。4. 纸张规格：A4，填写用字：四号仿宋。5. 企业营业执照、组织机构代码证、上年度财务报表（经审计）、项目可行研究报告（或建议书）、项目银行贷款合同及凭证等相关材料以附件形式附在本申报书后一并上报。一、基本情况一、企业基本情况企业详细名称昆明丹参制药（集团）有限公司企业详细地址昆明国家经济技术开发区经邮路2号企业法人代码292DDDD企业信用等级AAA企业规模小型企业隶属关系昆明市企业所属行业医药企业经济类型有限责任主 要 产 品企业职工人数265人1.血塞通软胶囊项目负责部门总工办2.黄藤素软胶囊项目负责人伤心沔3.12味中药保健型系列化妆品联系人I自
3、强当联系电话0871-728DDDDD1二、近二年企业主要经济指标(万元)年份工业总产值销售收入税金利润2014121241150071149220151600013700760888三、企业生产、经营情况简介昆明丹参制药（集团）有限公司，注册资金6400万元，法人代表伤心沔。公司是集科研、生产、销售为一体的高新技术中药现代化企业，以中药三七高技术产品开发和规模化生产为主营方向。从三七中提取各种有效成分制成药品，保健食品和天然化妆品；形成了以MY丹参胶囊为代表的30余个药品、以丹参降脂软胶囊为主的系列保健食品。集团公司现有土地2块，共40.5亩。其中，生产厂区占地面积35000平方米，按药品生
4、产GMP规范建有制剂、提取、仓储大楼。引进了国内外先进制药设备及配套设施600余台（套）， 拥有代表国内先进水平的药用植物有效成份分离提取生产线和代表国际领先水平的软胶囊生产线，以及硬胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、膏剂、半成品、成品包装等全套生产线28条，使企业“硬件”达到制药企业较高要求。目前，年生产能力15亿元，可提取植物650吨，生产化妆品200吨，软胶囊15亿粒，硬胶囊5亿粒、片剂5亿片、颗粒剂1亿袋、乳膏剂400万瓶，酊剂200万瓶，膜贴剂1亿张。目前，公司已通过片剂、颗粒剂、胶囊剂(含软胶囊剂)、散剂、原料药、软膏剂的GMP药品认证。药品生产经营范围涉及片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂
5、、散剂、软膏剂、原料药等。另外，我公司还取得了化妆品生产许可证，食品卫生许可证，并于2004年通过了食品GMP认证。昆明丹参制药医药有限公司还通过了GSP认证。1997年建厂至今，公司已由作坊式小企业变成一个规模化生产的中型制药企业，正筹备在美国纳斯达克主版上市，预计明年1月正式挂牌上市交易。经过十年的努力销售额也由几百万元上升至1.5亿，年上交税收由20万元上升至千余万，共计上交税金3000余万元，是昆明经济技术开发区的纳税大户，成为2005年度昆明地区工业企业100强和税收100强企业，全国1000家最具发展潜力的中小企业，是云南省人民政府扶持的10户重点医药工业企业之一。二、本次申报项目
6、的主要情况一、项目简介项目名称抗菌消炎药黄藤素合成制备项目(包括产品用途及性能特点、主要技术参数、核心技术、关键工艺以及先进性、代表性)黄藤素为妇科用药品，具有清热解毒的作用。用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。现代医学研究表明，妇科炎症，菌痢，肠炎及呼吸道感染等疾病多由各类细菌、病毒引起，黄藤素具有抑菌、抗病毒作用，对上述疾病有较好的疗效。对于上述疾病，西医多用抗生素、磺胺类等药物治疗，而抗生素可引起过敏反应和其不可避免的耐药性，大大限制了应用，并对用抗生素治疗感染造成严重威胁。磺胺类药物除了细菌对其较易产生抗药性外，还具肾脏损害，过敏反应，造血系统影响，中枢神
7、经系统及消化道反应。一种既无毒副反应，又不易产生耐药性的抑菌药物与上述药物相比具有不可忽略的优越性，而黄藤素正具有此特性，极具开发应用的价值。黄藤素为1977年中国药典收载品种，由于其日益枯竭的资源使以后各版药典不再收载，也使黄藤素的生产受到越来越大的限制。但是，中药抗生素明确的疗效和较小的耐药性，却使市场用量不断上升。原料的合成，是解决这一瓶颈问题有效方法。经过文献查阅和研究发现，黄藤素主要含四氢巴马汀，达95%以上，近一步的药理研究证实，合成的四氢巴马汀具有和黄藤素相似的药效，完全可以替代黄藤素使用。 合成黄藤素原料的制备方法通过下面的技术方案来实现：1、 邻二甲氧基苯的制备（甲基化反应）
8、2、3,4二甲氧基苯乙腈的制备（氯甲基化，氰化反应）3、3,4二甲氧基苯乙胺的制备（加氢胺化反应）4、N（2,3二甲氧基N苄基）B（3,4二甲氧基苯基）乙胺硫酸盐的制备（缩合反应）5、氯化巴马汀的制备（环合反应）6、黄藤素的制备（加氢还原反应） 项目技术关键主要有四方面，分别是：一是原料的确定：在甲基化反应制备邻二甲氧基苯的过程中，如何确定原料，主是本项目得以顺利实施的关键。二是合成路线的确定：在确定原料后，在成千上万的合成路线中，如何筛选具有适合企业自己的合成路线，是本项目得以实施的核心。经过多次试验、论证后确定选择六步合成法制备黄藤素原料。三是质量标准的方法确定：在有机四大谱中，如何根据黄
9、藤素的特点选择适合其检测的方法，以便更好的控制产品质量，又利于工业化过程中半成品质量的控制。在经过多次试验后，最后确定检测黄藤素的方法为高效液相色谱法。经检验后认为此方法科学严谨，能有效控制其产品质量。四是产业化工艺研究：现在虽然黄藤素原料合成制备的实验室方法已经确定，但是如何通过中试生产，将实验室的条件放大，用于工业化，实现项目的产业化。本方法能在大黄藤原料紧缺的时候，通过化学合成方法制备，这是本项目得以开展的基础，是对濒危药材中有效成份制备的新思路、新方法、新举措。项目成品总收率在1015%，本工艺制备的样品经中科院昆明植物研究所进行光谱分析，与天然黄藤素的主要有效成分一致，生产成本较低。
10、技术水平(根据项目情况选择)技术来源(根据项目情况选择)国际先进消化吸收国际水平自主开发国内先进合作开发合作单位：省内先进产品级别(根据项目情况选择)初级产品(指原材料、粗加工产品)深加工产品(指精加工产品和最终产品)高技术产品(指采用微电子、电子信息、光电子、光机电一体、生物工程、高效节能、环境保护、生物医学工程等最新技术生产的产品) 其它(请用文字说明)二项目可行性分析大黄藤植物中提取的活性成份黄藤素，是我国自行研制的纯天然上佳植物药。制成的单体制剂黄藤素片，黄藤素注射液、黄藤素软胶囊等系列产品，经过多年的临床应用，具有广谱抗菌，抗病毒及加强机体防卫机能（增强白细胞吞噬能力），对消化道、泌
11、尿系统感染、妇科感染疗效显著的多重药理作用。未见过敏反应，无明显不良反应和无副作用。目前国内每年平均生产需要黄藤精粉4050吨，按平均0.8%的提取率，要有50006250吨的大黄藤资源量。由于该药品的需求量大，近30年来的生产变化原料逐渐减少，7080年代可提供的大黄藤资源450600吨，而近五年只能提供250300吨，其中在云南省内只能收购到110%，供不应求，并且大黄藤资源全国性的接近枯竭。现在的原料主要来源于越南、老挝和缅甸。近几年来我国对大黄藤资源的消耗向周边国家的收购，越南减少近60%，老挝和缅甸减少近40%。五年后这三个主要来源国家的原料也将面临资源的枯竭。在今后，要从天然黄藤中
12、提取黄藤素，已变得日益困难，所以，研究合成黄藤素的制备方法，代替天然黄藤素，缓解日益萎缩的药材资源，是当前较好的解决办法，合成制备黄藤素原料具有十分广阔的市场前景。三、项目经济和社会效益分析l 经济效益分析我公司现有批文产品黄藤素片、黄藤素软胶囊，在研产品胃定康软胶囊均需使用黄藤素。据统计，2015年9月-2016年8月，我公司仅黄藤素片一个品种黄藤素的用量为1421.6公斤，随着黄藤素软胶囊的上市，预计黄藤素的年用量将增加到3000公斤，以后每年成150%的递增，5年后增加胃定康软胶囊的用量，黄藤素的年用量预计在40吨。预计可实现销售收入3.3亿元，实现年利税8000万元以上。该项目的顺利实
13、施定会加快我公司其他计划的进度，随之将会创造出更加令人瞩目的经济效益，为云南省和国家的经济发展做出应有的贡献。l 社会效益分析该项目的实施能带来显著的社会效益。本项目的实施，可为社会提供市场急需的产品，满足人类对生命急救的迫切需要；由于建设此项目形成采种、生产、包装、营销产业链，为原辅料企业，包装及印刷企业、交通运输行业创造了至少每年7000万元的购买需求，它的实施能带动原料商、生产厂、包装厂及药品营销业的发展。社会效益会随着经济效益的提高而提高，公司吸纳社会劳动力的能力增强，从而为社会提供400人以上的就业机会，成为国有、集体企业职工下岗再就业的重要渠道，缓解目前普遍存在的就业压力，不但为国
14、家创税，还在一定程度上减轻了政府的负担。该项目的建设必将促进云南省医药产业的发展。医药产业的发展对于提高区域经济现代化水平具有较强的先导性，可以带动药品制造业，包装运输业，服务业等相关产业链的形成，对区域产业结构升级起着重要的推动作用。该项目的实施，是中药现代化的发展方向，还将促进云南高新技术产品的出口，使云药这一枝中国传统医药的奇花不但为我中华民族所用，还将走出国门为世界人民的健康作出贡献。该项目与省政府省委关于加快发展云药产业的决定相呼应，必定会将我公司产品打造成国内外知名品牌，使其进入国际医药主流市场，为云药产业的发展添砖加瓦。生产规模(年产量)新增产值(万元)新增销售收入(万元)新增税
15、金(万元)新增利润(万元)新增创汇额(万元)其它(万元)40吨35000330005000300050万美元四项目市场需求预测(包括市场趋势预测分析)目前，在全世界药品市场中，抗菌药物销售额约占药品总销售额的15左右，位居全球药品市场销售额的第二位。在我国，多年来抗菌药物一直占据药品市场销售额第一的位置，大约占总销售额的30左右，现年销售额已达400亿元人民币。近几年，在全国医院用药品排序中，前2O位药品中一半是抗菌药物。近几年其销售额处于明显上升态势，平均年增长率为7，其市场容量较大。近年来，由于抗生素滥用等原因，细菌对抗菌药产生的耐药性逐年上升。据有关研究报告称，在我国，金葡球菌对四环素、红霉素等常见抗生素的耐药性已达6080
