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1、肿瘤个体化治疗基础研究和临床实践的结合 2011 10 医学模式的转变 经验医学 个体化医学 21世纪肿瘤临床治疗的三大共识 循证医学 规范化 个体化 肿瘤个体化治疗研究整体方案 一 肿瘤易感性预测与个体化治疗模式 Average Moderate High VeryHigh Risk Lifestylechange Screening Chemo prevention Prophylacticsurgery 肿瘤易感性预测与个体化治疗研究策略 以基因组医学为基础的肿瘤个体化治疗 以候选基因为基础的方法 以基因通路为基础的方法 全基因组分析方法 遗传变异分析 SNP单倍体型分析拷贝数变异分析
2、Associationbetweena15q25genevariant smokingquantityandtobacco relatedcancersamong17000individuals IntJEpidemiol 2009Sep23 Genome wideassociationandreplicationstudiesidentifyfourvariantsassociatedwithprostatecancersusceptibility NatGenet 2009Sep20 Agenome wideassociationstudyidentifiesanewovariancanc
3、ersusceptibilitylocuson9p22 2 NatGenet 2009Sep 41 9 996 1000 Genome wideassociationstudyidentifiesvariantsintheABOlocusassociatedwithsusceptibilitytopancreaticcancer NatGenet 2009Sep 41 9 986 90 中国 2009年 十一五 国家高技术研究发展计划 863计划 常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究 食管癌肺癌 二 肿瘤预后预测与个体化治疗研究 筛选肿瘤侵袭性相对高 预后不良的患者而进一步治疗 以表
4、达谱为基础的肿瘤个体化治疗 单基因预测 全基因表达谱分析方法 基因表达分析 免疫组化 液向蛋白芯片RT PCR基因芯片 多基因预测 体外成瘤动物模型分析 将表达不同基因的细胞构建移植瘤动物模型 乳腺癌 TAILORx trialassigningindividualizedoptionsfortreatment Rx OncotypeDX GenomicHealthMINDACT MicroarrayinNode NegativeDiseaseMayAvoidChemotherapy MammaPrint Agendia AGenomicStrategytoRefinePrognosisinE
5、arly StageNon Small CellLungCancer NEnglJMed 2006Aug10 355 6 570 80Afive genesignatureandclinicaloutcomeinnon small celllungcancer NEnglJMed 2007 356 1 11 20Threeimmunomarkersupportvectormachines basedprognosticclassifiersforstageIBnon small celllungcancer JClinOncol 2009 27 7 1091 9 Identificationo
6、fgenesignaturesandmolecularmarkersforhumanlungcancerprognosisusinganinvitrolungcarcinogenesissystem CancerPrevRes PhilaPa 2009Aug 2 8 702 11 肺癌 Ongoingproject 非小细胞肺癌脑转移风险预测分子模型的建立 局部晚期NSCLC患者经过综合治疗后 局部控制率可达到50 以上 中位生存期为15 25个月 局部晚期NSCLC脑转移的发生率高达21 54 39 的局部进展期NSCLC全脑转移发生在开始治疗的6个月后 一旦出现脑转移 其治疗手段便十分有限
7、 预后很差 中位生存期3 6个月左右 相对高的脑转移风险已成为局部晚期NSCLC患者治疗失败的最关键因素 如何防止脑转移的发生倍受临床肿瘤专家的关注 预防性全脑照射 PCI 筑就肺癌脑转移的防线 如何预测肺癌脑转移 筛选高危病人及早进行PCI是目前临床急需解决的问题 肿瘤异质性明显 小细胞肺癌脑转移发生率为65 80 非小细胞肺癌脑转移的发生率为21 54 1 小细胞肺癌 PCI能明显降低脑转移发生率 提高其3年生存率5 4 2 非小细胞肺癌 PCI能降低局部晚期NSCLC患者脑转移发生率约50 RTOG0214 NSCLC无明确的PCI指征 肿瘤干细胞干性维持基因表皮 间质转化相关基因脑组织
8、特异表达基因细胞因子 三 药物疗效预测与个体化治疗研究 筛选获益患者 提高疗效 减少毒副反应 以细胞实验为基础的研究回顾性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究 1 以细胞实验为基础的研究 Ongoingproject耐吉非替尼肺癌人细胞株的建立及获得性耐药机制的探讨 PC 9细胞 PC 9 ZD细胞 Celldeathrateafter24hofgefitinibtreatmentinPC 9 ZDcellsandparentalPC 9cells 突变富集 液向芯片检测PC 9和PC 9 ZD细胞中EGFR K RAS PIK3CA基因的突变 Thesefourpatientsallshowe
9、dEGFRmutant E19orE21 butnoresponsetoTKI thenwetestedpathwayofthesamesample ThepatientshowedEGFRmutant E19orE20 andPRtoTKIatthebeginning however sheprogressed4monthslater thenwetestedpathwayoftheserumsampletakenatthestagewhensheprogressed 临床标本中的突变情况 JiYuan MaSheng lin etal AnticancerDrugs 2009 20 9 8
10、32 837 CellcyclepatternofPC 9orPC 9 ZDcellswithorwithoutgefitinibtreatment 1mmol l for72h WesternblottinganalysiswasperformedinPC 9orPC 9 ZDcells MaS etal BiochimBiophysActa 2008May 1783 5 935 40 P21蛋白在临床标本中的表达 Case1 Case2 病情进展 锁骨上淋巴结穿刺P21 治疗前活检组织P21 吉非替尼获得性耐药机制 PIK3CA基因突变Akt信号通路激活细胞周期抑制蛋白P21表达下调 On
11、goingproject吉非替尼耐药后治疗方案选择的体外研究 细胞因子培美曲塞多西他赛中药热疗放疗 CombinedtreatmentwithTNF a gefitiniballeviatestheresistancetogefitinibinPC 9cells JiYuan MaSheng lin LuYan Junetal AnticancerDrugs 2009 20 9 832 837 Iressa联合榄香烯对PC9 G细胞的杀伤作用 其他药物和治疗方案的细胞杀伤图 2 回顾性临床转型性研究 临床标本肿瘤组织外周血淋巴细胞外周血脱落肿瘤DNA片段外周血循环肿瘤细胞骨髓脱落肿瘤细胞唾液
12、尿液 粪便等 研究类型生殖细胞遗传变异体细胞突变研究体细胞表遗传研究体细胞编码RNA表达研究体细胞非编码RNA表达研究 DNA修复基因SNP与非小细胞肺癌放化疗疗效相关性研究 Chemotherapyalonegroup Radiochemotherapygroup SuD MaS LiuP JiangZ LvW ZhangY DengQ SmithS YuH LungCancer 2007 56 2 281 28 药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究 SmithS SuD YuH etal JClinOncol 2007Nov20 25 33 5172 9 SuD MaS YuH etal
13、 Cancer 2009Jun1 115 11 2453 63 病人资料 n 178 1991 10 2000 2病人年龄 median57 4 26 82岁 103顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案75顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案 药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究 KaplanMeierestimatesofsurvivalbyercc1expressionintheplatinumwithouttaxolgroup KaplanMeierestimatesofsurvivalbystathminexpressionintheplatinumwithtaxolgroup Kaplan
14、MeierestimatesofsurvivalbyTubulinexpressionintheplatinumwithouttaxolgroup 3 前瞻性转型性临床研究 RosellRetal NEnglJMed 2009Sep3 361 10 958 67 MedianPFS 14months MedianOS 27months RosellRetal PLoSOne 2009 4 5 e5133 Customizedtreatmentinnon small celllungcancerbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression Ongoingp
15、roject 局部晚期NSCLC A B 放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究以STMN1基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗 1 局部晚期NSCLC A B 放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究 年龄 median58 39 74岁 30例IIIA期非小细胞肺癌2008 3 2009 7浙江省肿瘤医院方法 液向芯片法 1 1非小细胞肺癌组织中基因突变和药物相关基因的表达 EGFR KRAS BRAF PIK3CA在非小细胞肺癌组织中的突变检测 EGFR突变与临床病理因素的相关性 EGFR基因突变与EGFR蛋白表达的相关性 ERCC1 STMN1 TUBB3 RRMA1 TYMS
16、 BRCA1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及临床相关性研究 ERCC1蛋白表达与临床病理因素的相关性 TUBB3蛋白表达与临床病理因素的相关性 TYMS蛋白表达与临床病理因素的相关性 EGRR TKI EGFR野生型 腺癌 鳞癌及其它 EGFR突变 大细胞癌 1 2同步放化疗化疗方案选择 培美曲赛 顺铂 EP NP TC A BNSCLC EGFRmutation 胸部放疗60 66Gy 30 33F 特罗凯150mg d 特罗凯150mg d治疗6月 局部晚期NSCLC A B 放疗联合EGFR TKI的 期临床探索性研究 主要终点 RR Toxicity次要终点 PFS OS QoL SamplesizewasestimatedaccordingtothemethodbyMakuchandSimonduringPhaseIIstudydesign 80 power significancelevel 0 05 one sided Pc 70 Pe 85 计划入组75例 No PD 1 不适合手术的 A BNSCLC2 FEV1 1L3 PS 14 肺V20 30 CarbAUC 5Pe
