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1、第八章医用高分子 生命科学 是21世纪备受关注的新型学科 与人类健康休戚相关的医学 在生命科学中占有相当重要的地位 医用材料 是生物医学的分支之一 是由生物 医学 化学和材料学等学科交叉形成的边缘学科 医用高分子材料侠义是指那些医用生物材料 作用或应用于人体 起组织 药用 替代 修复 增强 治疗 处理 护理等作用的合成高分子材料 广义是指在医疗行业或在医药领域内被使用的人工合成的高分子材料 8 1概述 一 医用高分子的概念 二 医用高分子的发展简史 1 医用高分子材料发展的基础和动力 生物体是有机高分子存在的最基本形式 有机高分子是生命的基础 在各种材料中 高分子材料的分子结构 化学组成和理化
2、性质与生物体组织最为接近 因此可以用作医用材料 来自医学领域的客观需求 当人体器官或组织因疾病或外伤受到损坏时 需要器官移植 然而 只有在很少的情况下 人体自身的器官 如少量皮肤 可以满足需要 采用同种异体移植或异种移植 往往具有排异反应 在此情况下 人们自然设想利用其他材料修复或替代受损器官或组织 2 医用高分子材料发展史 大约五千多年前 埃及人就用棉花纤维 马鬃缝合伤口 中国人用羊肠缝堵伤口 古老的印地安人用木片修补过受伤的颅骨 四千多年前中国 埃及的一些墓葬中发现假牙 假耳 进入20世纪 高分子科学迅速发展 新的合成高分子材料不断出现 为医学领域提供了更多的选择余地 此后 一大批人工器官
3、在50年代试用于临床 人工尿道 1950年 人工血管 1951年 人工食道 1951年 人工心脏瓣膜 1952年 人工心肺 1953年 人工关节 1954年 人工肝 1958年 进入60年代 医用高分子材料开始进入一个崭新的发展时期 60年代以前 医用高分子材料的选用主要是根据特定需求 从已有的材料中筛选出合适的加以应用 由于这些材料不是专门为生物医学目的设计和合成的 在应用中发现了许多问题 如凝血问题 炎症反应 组织病变问题 补体激活与免疫反应问题等 人们由此意识到必须针对医学应用的特殊需要 设计合成专用的医用高分子材料 从70年代始 高分子科学家和医学家积极开展合作研究 使医用高分子材料快
4、速发展起来 至80年代以来 发达国家的医用高分子材料产业化速度加快 基本形成了一个崭新的生物材料产业 在21世纪 医用高分子将进入一个全新的时代 除了大脑之外 人体的所有部位和脏器都可用高分子材料来取代 仿生人也将比想象中更快地来到世上 三 医用高分子的分类 1 从高分子材料角度来分类 硬质塑料材料中软质材料膜 片质材料 医用塑料材料 已硫化弹性体后硫化弹性体多孔弹性体 医用弹性体 医用纤维材料医用粘合剂 医用高分子材料 人工器官人造血液外科材料药物释放媒介材料 生物医学材料 医疗器械其它 医疗器械和其它材料 2 从医疗和医学角度来分类 诊断器械检验器械治疗器械 包装材料卫生消毒材料 生物体的
5、结构层次示意图 高分子材料结构层次示意图 8 2医用高分子材料的基本要求 1 化学惰性 不会因与体液接触而发生反应 作为医用高分子的基本要求 人体环境对高分子材料主要有以下一些影响 1 体液引起聚合物的降解 交联和相变化 2 体内的自由基引起材料的氧化降解反应 3 生物酶引起的聚合物分解反应 4 在体液作用下材料中添加剂的溶出 5 血液 体液中的类脂质 类固醇及脂肪等物质渗入高分子材料 使材料增塑 强度下降 但对医用高分子来说 在某些情况下 老化 并不一定都是贬意的 有时甚至还有积极的意义 如作为医用粘合剂用于组织粘合 或作为医用手术缝合线时 在发挥了相应的效用后 反倒不希望它们有太好的化学稳
6、定性 而是希望它们尽快地被组织所分解 吸收或迅速排出体外 在这种情况下 对材料的附加要求是 在分解过程中 不应产生对人体有害的副产物 2 对人体组织不会引起炎症或异物反应 有些高分子材料本身对人体有害 不能用作医用材料 而有些高分子材料本身对人体组织并无不良影响 但在合成 加工过程中不可避免地会残留一些单体 或使用一些添加剂 当材料植入人体以后 这些单体和添加剂会慢慢从内部迁移到表面 从而对周围组织发生作用 引起炎症或组织畸变 严重的可引起全身性反应 3 不会致癌 根据现代医学理论认为 人体致癌的原因是由于正常细胞发生了变异 当这些变异细胞以极其迅速的速度增长并扩散时 就形成了癌 当医用高分子
7、材料植入人体后 高分子材料本身的性质 如化学组成 交联度 相对分子质量及其分布 分子链构象 聚集态结构 高分子材料中所含的杂质 残留单体 添加剂都可能与致癌因素有关 但研究表明 在排除了小分子渗出物的影响之外 与其它材料相比 高分子材料本身并没有比其他材料更多的致癌可能性 4 具有良好的血液相容性 当高分子材料用于人工脏器植入人体后 必然要长时间与体内的血液接触 因此 医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的 血栓的形成 一般认为材料表面与血液接触后 蛋白质和脂质吸附于材料表面 材料发生构象变化 有些则导致血液中各有关成分发生相互作用 有的凝血 有的溶血反应 最终形成血栓 医用高分子材料研
8、发过程中遇到的一个巨大难题是材料的抗血栓问题 5 长期植入体内不会减小机械强度 许多人工脏器一旦植入体内 将长期存留 有些甚至伴随人们的一生 因此 要求植入体内的高分子材料在极其复杂的人体环境中 不会很快失去原有的机械强度 事实上 在长期的使用过程中 高分子材料受到各种因素的影响 其性能不可能永远保持不变 我们仅希望变化尽可能少一些 或者说寿命尽可能长一些 一般来说 化学稳定性好的 不含易降解基团的高分子材料 机械稳定性也比较好 聚酰胺的酰胺基团在酸性和碱性条件下都易降解 因此 用作人体各部件时 均会在短期内损失其机械强度 故一般不适宜选作植入材料 而聚四氟乙烯的化学稳定性较好 其在生物体内的
9、稳定性也较好 表8 1是一些高分子以纤维形式植入狗的动脉后其机械强度的损失情况 表8 1高分子材料在狗体内的机械稳定性 6 能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性 高分子材料在植入体内之前 都要经过严格的灭菌消毒 目前灭菌处理一般有三种方法 蒸汽灭菌 化学灭菌 射线灭菌 国内大多采用前两种方法 因此在选择材料时 要考虑能否耐受得了 7 易于加工成需要的复杂形状 人工脏器往往具有很复杂的形状 因此 用于人工脏器的高分子材料应具有优良的成型性能 否则 即使各项性能都满足医用高分子的要求 却无法加工成所需的形状 则仍然是无法应用的 此外 还要防止在医用高分子材料生产 加工工程中引入对人体有害的物质 应
10、严格控制原料的纯度 加工助剂必须符合医用标准 生产环境应当具有适宜的洁净级别 符合国家有关标准 8 3医用高分子材料概论 一 血液相容性高分子材料 1 引入高含水的扩散表面 判断高分子材料的血液相容性 主要研究抗凝血能力和不损伤血液成分功能的问题 如用聚乙烯醇 聚乙二醇 葡聚糖 丙烯酰胺等接枝到聚合物表面上 最简单的方法是将含羟基的水溶性聚合物涂布于聚合物表面 并适度交联 2 制备具有微相分离结构的材料 研究发现 具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用 而它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物 其中研究得较多的是聚氨酯嵌段共聚物 即由软段和硬段组成的多嵌段共聚物 其中软段一般为聚
11、醚 聚丁二烯 聚二甲基硅氧烷等 形成连续相 硬段包含脲基和氨基甲酸酯基 形成分散相 在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现 软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大 3 形成活性药物表面 聚氨酯 肝素复合物具有良好的生物相容性和血液相容性 在聚苯乙烯 聚乙烯 聚丙烯 聚碳酸酯 硅橡胶表面进行肝素化处理 均获得良好的相容性 4 形成伪内膜表面 人们发现 大部分高分子材料的表面容易沉渍血纤蛋白而凝血 如果有意将某些高分子的表面制成纤维林立状态 当血液流过这种粗糙的表面时 迅速形成稳定的凝固血栓膜 但不扩展成血栓 这样就相当于在材料表面上覆盖了一层光滑的生物层 伪内膜 这种伪内膜与人体心脏和血管一样 具有
12、光滑的表面 从而达到永久性的抗血栓 人工肾脏 年 荷兰医生科尔夫制成了第一个人工肾脏 首次以机器代替人体的重要器官 病人的血液流过机内一个槽 内有一个用胶膜包着木框制成的过滤器的水槽 血液内的有毒物质能透过胶膜渗滤过去 血球和蛋白质则不能通过 这台机器可暂时代替人体肾脏的功能 让损坏的肾脏康复 透析膜材料 醋酸纤维素 聚碳酸酯 聚丙烯腈 铜氨人造纤维等 二 人工器官和应用的高分子材料 人工心脏 人工心脏的关键是血泵 作为泵体材料有加成型硅橡胶 甲基硅橡胶 聚氨酯等 临床上认为最好的是具有微相分离结构的聚氨酯嵌段共聚物 以及引入亲水聚合物的微相亲水疏水分离的聚氨酯嵌段共聚物 但是 聚氨酯长期植入
13、后引起血液中钙沉积 钙化易引起泵体损伤 并未彻底解决 人工心脏瓣膜 人工心脏瓣膜是可植入心脏内代替心脏瓣膜 主动脉瓣 肺动脉瓣 三尖瓣 二尖瓣 能使血液单向流动 具有天然心脏瓣膜功能的人工器官 一般由支持框架 底部转轮圈和活门三个主要部件组成 一般由金属制造 但必须覆盖高分子抗凝血材料 即形成伪内膜的涤纶或聚四氟乙烯织物包覆金属才行 活门材料要求有相当好的耐磨性和抗老化性能 而且不断开合要求尽可能轻 聚四氟乙烯和硅橡胶较适合 人造膀胱 人工膀胱除生物相容性之外 机械强度 弹性和经受尿液的腐蚀性尤为重要 此外人工膀胱还要密封良好 与尿道 输尿管易于缝合 不产生漏尿 易于手术和消毒 体外留置型一般
14、使用橡胶 PP PE等作集尿袋 再生型用 或生物降解材料 全置换膀胱材料有硅橡胶 聚四氟乙烯 涤纶等 目前还在试验 人工皮肤 主要作用 防止水分和体液从创面蒸发或流失 预防感染和使肉芽上皮细胞逐步成长 促进治愈 主要要求 有类似于皮肤的柔软性 润滑性 透湿性 与创面组织能贴紧 具有相容性 但治愈后又易脱落 防止创面水分和体液损失 并具吸收渗出液的特性 无毒 无刺激 不引起免疫反应 易于消毒和保存 织物 尼龙 聚酯 聚丙烯纤维织成丝绒状 织物的基底层涂布硅橡胶或聚氨基酸 特别是氧化聚蛋白酸 薄膜 聚乙烯醇 聚氨酯 硅橡胶 聚乙烯 聚四氟乙烯多孔膜等 三 高分子药物 药物释放媒介1 药用高分子的由
15、来和发展 我国是医药文明古国 中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久 天然药用高分子的使用要比西方国家早得多 东汉张仲景 公元142 219 在 伤寒论 和 金匮要略 中记载的栓剂 洗剂 软膏剂 糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中 首次记载了采用动物胶汁 炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂 并且至今仍然沿用 早在公元前1500年开始 人们就开始有意识地利用植物和动物治病 高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长的历史 但早期使用的都是天然高分子化合物 如树胶 动物胶 淀粉 葡萄糖 甚至动物的尸体等 近一个多世纪以来 通过有机合成的方法获得了大量的低分子药物 为推动全球医疗事业起了巨大的作用
16、 在医学史上有着不可磨灭的贡献 但是 低分子药物却同时存在着很大的副作用 此外 低分子药物在生物体内新陈代谢速度快 半衰期短 易排泄 因而在发病期间要频繁进药 过高的药剂浓度常常带来过敏 急性中毒和其它副作用 另一方面 低分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性 这也是使进药剂量增多 疗效较低的原因之一 在这种背景下 药用高分子的研究受到了人们的重视 高分子药物具有低毒 高效 缓释和长效等特点 与生物体的相容性好 停留时间长 还可通过单体的选择和共聚组分的变化 调节药物的释放速率 达到提高药物的活性 降低毒性和副作用的目的 进入人体后 可有效地到达症患部位 本体络合物 高分子本身就成为药物 侧基接枝离子交换 以高分子为骨架药物 包衣和胶囊释放媒介体系 高分子为药物媒介的 缓释药物靶向药物传递药物 药用高分子的类型和基本性能 药理活性高分子 药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物 它们本身具有与人体生理组织作用的物理 化学性质 从而能克服肌体的功能障碍 治愈人体组织的病变 促进人体的康复和预防人体的疾病等 实际上 高分子药物的应用已有悠久的历史 如激素 酶制剂 肝素 葡萄糖 驴皮胶等
