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1、研究试验设计 2004年7月29日 统计学的基本内容 一 研究试验设计二 数据管理和质量控制三 数据分析 教师授课说明 大课讲授 2次课6时学习建议边听课 边思考查阅参考书 实验设计与分析 D C Montgomery统计出版社 抽样调查 L Kish统计出版社 医学科研方法学 梁万年人民生卫出版社 目的 讲授研究试验设计的基本理论认识研究试验设计的重要性培养研究试验设计的具体操作 一 引言 医学研究的目在于揭示生命的本质和疾病发生 发展的过程 认识健康与疾病的转化规律 提出有效的预防和治疗措施 增进人类生命健康 医学研究是一个由感性认识到理理认识的高度科学思维的活动 其过程极其复杂 统计学是
2、现代生命研究中不可缺少的工具 典型统计案例1 麻醉剂氟烷的一场风波 美国于1958年开始在外科手术中采用麻醉剂氟烷 Halothane 以其不易燃 不易爆 副作用小等优点 到1962年时大约普及到了一半手术 不料 突然有报告称数例病人术后恢复的同时突然恶化 发烧 死亡 尸解显示肝脏大片坏死 一时间疑云四起 氟烷是否损害肝脏 是否应禁止用于手术 问题的解决方案 为回答这些问题 自然需要与其他常用麻醉剂比较 其他麻醉剂对肝脏损害如何 是否氟烷有其特殊的副作用 查书 专家咨询均不得要领 急性动物实验随时可做 但与病人的外科手术相去甚远 美国卫生当局决定进行调查 当时使用氟烷的手术病例已逾千万 不可能
3、也不必全数调查 决定采用抽样方法 在有较完整病案资料的34家医院中抽取1960 64年间的85万例手术病例 其中记有所需个体信息 如性别 年龄 使用何种麻醉剂 是否死于术后6周内 术前状况 手术方式等等 其中 共有17000例死于术后6周内 粗死亡率为2 调查的设计方案 麻醉剂与死亡的关系 是否由此可以认为氟烷的死亡威胁小于其他麻醉剂的死亡威胁呢 进一步分析 死亡威胁与术前状况有关 病情轻者死亡率仅0 25 重者可达30 也与手术本身的危险性有关 各种手术死亡率低者仅0 25 高者达14 还与年龄有关 病情和手术相同时青少年死亡率低 老年死亡率高 此外 死亡危险还与性别 医院等有关 各种麻醉剂
4、使用对象不同 混杂着其它因素影响 直接比较上述粗死亡率无意义 应控制在相同的使用对象不同 相同的条件即同质的情况下进行比较各种麻醉剂 可借助统计的方法加以校正 假定各种麻醉剂的使用对象具有相同的术前状况 采用相同的手术 同年龄 同性别和同一所医院情形下 得到相应的死亡率会如何 麻醉剂与死亡的关系 校正 从而说明 所有的麻醉剂都可能导致一部分病人术后6周内死亡 不同麻醉剂相应的死亡率水平不甚悬殊 氟烷的死亡威胁并无特殊 氟烷可以引起一定的死亡 但是 不应禁止用于手术 统计学对这场风波的平息作出了有贡献 其中抽样调查 粗死亡率概念和统计学校正等使得正实事真像得到科学的澄清 同时也使人们对各种麻醉剂
5、的死亡威胁增进了认识 不良反应 一种药在治疗人体某种病的同时有时会引起某些部位的不适 甚至对某些组织或器官造成损伤 这就是药品的不良反应 也叫副作用 有些轻微的不良反应可以忽略不计 但有些药品的不良反应比较严重 比如会对肝脏 肾脏造成损伤 这些药的说明书上会注明慎用 但有时为了救命 即使是副作用很大的药也要用 有一种抗结核的药对肝脏有损害 但治疗结核就得用这种药 医生可以在用这种药的同时 再给患者用保护肝脏的药 在瞬息万变的市场环境中 要积极准备 防止突发意外事件的发生 意外事件其实并不能称为 意外 2000年11月16日 国家药品监督管理局负责人紧急召开记者会 告诫患者 立即停止服用所有含有
6、PPA的药品制剂 理由是 服用后易出现过敏 心律失常 高血压等严重不良反应 感冒药市场绝对第一的康太克 就因为PPA事件 从此消失于世 虽然经历了不到一年 289天 中美史克向公众推出了不含PPA的感冒药 新康泰克 但远不如以前 PPA几乎在美国闹翻了天 但英国药品安全委员会却大唱反调 声称脑出血和PPA几乎没有任何联系 突发公共卫生事件 2004年SARS在中国的流行与暴发 二 研究设计的重要性 进行一项科研课题如同造一座大桥 一座大厦 如果大厦事先没有良好的设计就会倒塌 同样科研课题事先没有良好的设计就会失败 科研设计如同建筑设计一样举足轻重 研究设计的好坏 直接关系到研究结果的可靠信 任
7、何设计上的缺陷 都不能期望事后弥补 很多科研工作者仅依赖现有的专业知识进行研究 只是在实验做完后才开始想到运用统计学知识 进行完试验后再找统计学家分析数据 如同病人死后再找医生进行尸体解剖 医生会告诉病人死的原因是什么 同样 统计学家会告诉你试验失败的原因是什么 费歇尔 RonandA Fisher 1890 1962 一项良好的试验设计能为科研工作节省大量资金和人力 物力资源 有时可达90 以上 一项有问题的科研设计 不仅浪费资金 而且会导致试验的失败 甚至得出错误的结论 对后来的科研产生误导作用 三 研究设计知识 英国统计学家费歇尔 RonandA Fisher 1890 1962 在进行
8、农业田间试验时提出的 他发现在田间试验中 环境条件难以严格控制 随机误差不可怱视 故提出对试验方案必须作合理的安排 以减少随机误差的影响 提高试验的可靠信 1 误差及其来源 观察值 实际值 与真实值 理论值 之差称之为误差 error 误差的来源 由于生物个体的变异性等原因使得误差在医学领域中广泛存在 误差有三个来源 1 过失误差2 系统误差3 随机误差不同的误差应采取不同的方法进行处理 1 过失误差 grosserror 是由于观察者的错误造成的误差 比如观察者有意或无意的记录错误 计算错误 数据核查 录入错误 度量衡单位错误 甚至故意修改数据导致的错误 过失误差在统计学研究中是不允许的 必
9、须通过加强调查 录入和分析人员的责任心 完善检查核对制度等方法来避免和消除过失误差 以保证数据和结果的真实性 2 系统误差 systematicerror 是由于某些已知的或未知的因素造成 而且具有一定变化规律的误差称为系统误差 又称偏倚 bias 系统误差的产生 1 仪器的差异 2 方法的差别 3 试剂的差异 4 条件的差异 5 顺序的差异 6 人为的差异 系统误差处理方法 系统误差对研究结果的影响很大 但是系统误差一般是恒向 恒量的 且有其特定的变化规律 所以可以通过严格 科学的实验设计将其减小或控制在最小范围之内 但不能通过统计分析方法来加以控制 3 随机误差 randomerror 随
10、机误差是由于实验对象个体的变异及一些无法控制的因素波动而产生的误差 是排除过失误差 系统误差之后尚存在的误差 如 正常成年人的体重 身高 心率各不相同 随机误差的特点 随机误差是由多种无法控制的因素引起 其大小和方向是随机变化 随机误差不可避免但是有规律 它以零为中心呈正态分布 所以可以利用概率统计学的方法对随机误差进行估计 随机误差的产生 随机误差包括两类 随机抽样误差随机测量误差 抽样误差 samplingerror 抽样误差 samplingerror 是在随机抽样研究中 由于抽样而引起的样本统计量和总体参数之间的差异 抽样误差的大小主要取决于个体之间变异程度的大小和样本含量的多少 变异
11、程度越大 样本含量越小 抽样误差就越大 反之亦然 减少抽样误差方法 减少抽样误差要选择自身变异小的实验对象 如选择来自同一动物同一批的实验材料 同时各实验对象的条件保持一致如动物的饲养环境 处理的措施等 随机测量误差 randommeasurementerror 随机测量误差指在同一条件下对同一观察单位的同一指标进行重复测量所产生的误差 由于医学科学技术水平的限制 随机测量误差目前也是无法避免的 只能尽量提高仪器设备的准确性和精密性来控制随机测量误差在容许的范围之内 2 研究设计的定义 在进行科学研究时 对研究方案作合理的安排 以减少随机误差的影响 采用适当的研究试验次数 减少试验的成本并能对
12、数据进行有效的分析 提高研究试验的可靠信 从而实现研究目的 第二节 研究设计包括专业设计与统计设计两个部份 统计设计主要是依据研究目的 从研究的现况条件出发 规定研究因素 选择效应指标 确定研究对象的引入方式方法和规模 拟实施的方法 方案 及数据收集 整理分析的模式 直至结果的解释 进行系统的安排 使其消耗最少的人力和物力 时间 而获得可靠的信息与结论 典型统计案例2 吸烟与肺癌关系的研究 吸烟危害健康 如今已成国际共识 回顾历史 从科学角度论证这一命题浸透了统计学家的心血 人们不可能象药物研究那样 随机地安排一部份人去吸烟 安排另一部人不吸烟 追踪观察其结局 从而需要特殊的统计学设计和分析
13、1938年 Pearl调查了数百个家庭 形成了吸烟多 吸烟少和不吸烟三个组 根据各人的寿命 编制了三份寿命表 相应地绘制了三条生存曲线 反映各组随年龄增长减员的过程 发现吸烟多的一组几乎以直线下降的趋势减员 不吸烟的一组以先凸后凹的曲线趋势缓慢减员 吸烟少的一组减员趋势则介于以上两组之间 1939年 美国遗传学家 获诺贝尔医学奖 Muller采用病例 对照设计搜集一组肺癌患者 并配置一组其他特点与之相仿的非肺癌患者作为对照组 逐一询问吸烟否 吸烟量和时间 发现肺癌组吸烟者比率高 对照组 非肺癌患 吸烟比率低 1950年 DollandHill进行大规模研究 他们根据自已的观察先提出一项假说 吸
14、烟导致肺癌设想如下 1 将肺癌与非肺癌患者配对 前一组吸烟者应比后一组多 吸烟史也应更长 2 将吸烟者与非吸烟者配对随访 前一组肺癌发病率应比后一组高 进行调查研究 进行如下实际工作 他们向60000名英国医生发出关于吸烟的问卷 其中40000名应答 据此将他们分成吸烟组和不吸烟组 借助英国良好的死亡登记系统追踪他们的结局 时间从1950年至1964年 吸烟与发病的关系 相对危险度RR241 4 类似于以上的研究还有很多 但相反的意见仍很强盛 烟草公司和相关的行业以及政府财税部门反对禁烟 不足为怪 并有两位的统计学权威RonaldFisher和JosephBerkson对吸烟有害研究提出挑战
15、Berkson认为 据称吸烟能提高许多种死因下的死亡率 这一点不可理解 除非有证据说明吸烟对整体健康有害或加速老化 不然 可认为类似上述的研究中对照组的选择以及吸烟状况的资料搜集方式等的偏倚导致了吸烟提高多种死亡率的假象 Fisher认为 已有的大量研究不能排除遗传因素 也许具有某种遗传因素者既爱吸烟 又易得癌 而无此因素者既厌吸烟 又难得癌 若果真如此 戒烟并不能摆脱癌症 两位统计学权威的挑战促进了吸烟有害研究的深入 科学的精神是尊重事实而不是讲权威性 瑞典国家双生研究 他们调查了一方吸烟 另一方不吸烟的双生对 其中 同卵双生男274对 女264对 异卵双生男733对 女653对 发现慢性支
16、气管炎患病率在同卵双生的吸烟者中男女分别为14 6 和13 6 而不吸烟者中男女分别为7 7 和7 6 在异卵双生的吸烟者中男女分别为12 3 和14 5 而不吸烟者中男女分别为5 5 和5 7 吸烟与不吸烟相比 慢性支气管炎患病的相对危险度约为1 8 2 5倍 医学上对吸烟与健康的关系进行了数百次的观察研究 绝大多数支持吸烟危害健康的观点 还有更多的间接证据 例如 狗的模拟吸烟导致与人类肺癌相似的结局 吸烟有损动脉血管 戒烟时间长短对死亡率有不同影响等等 鉴于吸烟与禁烟已非单纯的生物医学问题 有的统计学家建议当局利用统计决策理论权衡公众行动起来禁烟的代价和由此给社会带来的得与失 从而作出合理的决策 目前 许多发达国家已经断然采取了种种限制吸烟的措施 此中融有统计学家的贡献 他们在吸烟有害问题的研究中所创造的方法学也为其他公害的研究提供了借鉴 从设计上看 麻醉剂氟烷同吸烟与肺癌关系的研究有什么本质的不同 3 研究设计的类型 在医学研究中 根据观察者是否主动施加干预而分为两类 干预研究设计 实验研究 观察研究设计 调查研究 干预研究设计 是指研究者根据研究目的 通过对受试对象施加干预 严
