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1、 胆汁淤积性肝病治疗专家共识 解读 胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 遵照循证医学的原则编写 给出证据的循证医学等级 共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考应在规范化基础上进行个体化治疗随着相关临床证据的不断积累 专家委员会将对 共识 内容进行更新 胆汁淤积性肝病相关定义 胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病 包括PBC PSC PBC AIH重叠综合症 ICP与药物性胆汁淤积性肝病等 胆汁淤积是是胆汁形成 分泌 排泄异常的病理生理过程 可分为肝内 肝外胆汁淤积 肝细胞性与胆管性胆汁淤积 胆汁淤积的生化学标准 AKP 1 5ULN并且 G
2、T 3ULN 胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积 胆总管 右肝管 肝段胆管 区胆管 间隔胆管 小叶间胆管 胆小管 肝细胞 Hering管 胆汁形成与胆汁淤积发生机制 胆汁组分摄取异常 如转运蛋白异常 肝实质病变导致胆汁成分转化异常 胆汁排泌异常 如ATP酶功能异常等 胆汁流异常 如细胞骨架异常等 胆管损伤 如PBC等 各种因素导致胆管梗阻 慢性肝病伴肝内胆汁淤积 IHC 发生率 BortoliniMetal DrugInvest1992 4 83 89 肝内胆汁淤积的诊断流程 确定存在胆汁淤积 疾病诊断 肝内胆汁淤积的诊断流程 查找病因 排除肝外胆汁淤积 疾病诊断 肝内胆汁淤积的诊断流程
3、完善相关检查 如自身抗体及病毒性肝炎指标等进一步查找病因 疾病诊断 肝内胆汁淤积的诊断流程 根据患者情况选择 进一步排查胆汁淤积的病因 如AMA阴性PBC SC 疾病诊断 肝内胆汁淤积的诊断流程 进一步病因诊断 如PSC与IAC 继发性SC鉴别等 疾病诊断 常见胆汁淤积性肝病的治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC AIH重叠综合征原发性硬化性胆管炎 PSC 妊娠期肝内胆汁淤积 ICP 药物性胆汁淤积性肝病病毒性肝炎导致胆汁淤积酒精性肝病导致胆汁淤积 胆汁淤积性肝病的治疗 熊去氧胆酸 UDCA 激素和免疫抑制剂S 腺苷 L 蛋氨酸ERCP和内镜下治疗肝移植血液净化治疗其他 SAMe 是存在于
4、人体组织的一种生理活性分子 可用于妊娠期患者 作用机制 1 甲基供体促进膜磷脂甲基化 增加膜流动性并增加Na K ATP酶活性 加快胆酸的转运 2 转硫基作用 增加谷胱甘肽和半胱氨酸 增加肝细胞的解毒作用抗自由基作用 进口药品许可证号 X20040385 500mg片剂 X20040384 500mg针剂 腺苷蛋氨酸 思美泰 思美泰针剂 500mg 支 5支 盒思美泰片剂 500mg 片 10片 盒 思美泰 丁二磺酸腺苷蛋氨酸 思美泰作用机理 腺苷蛋氨酸 腺苷同型半胱氨酸 谷胱甘肽 硫酸盐 同型半胱氨酸 牛磺酸 半胱氨酸 CH3 抗氧化 胆汁酸的摄取 胆汁分泌 胆汁分泌 通过生成磷脂酰胆碱和甲
5、基化磷脂等 改善细胞膜的流动性保护细胞骨架和毛细胆管膜周围的肌动蛋白参与生成谷胱甘肽 促进肝细胞摄取胆汁酸 促进胆汁分泌 妊娠肝内胆汁淤积症 ICP ICP的诊断 ICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒 血清ALT升高 血清BA明显升高 排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病 分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断 常见需排除的疾病包括PBC PSC 慢性丙型肝炎 这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒 ICP管理推荐意见 ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率 应加强胎儿的监护与防护 SAMe唯一被SFDA批准用于ICP治疗 UDCA用于妊娠中晚期有症状的患者 可减轻瘙痒症状与肝功能指标 但无足够证据表明可以
6、减少胎儿的并发症 思美泰治疗妊娠肝内胆汁淤积观察 80例单胎妊娠ICP患者 分为观察组 孕期平均为30周 和对照组 孕期平均为31周 治疗方案 观察组 静脉滴注思美泰1000mg 天 对照组 VitC 辅酶A ATP静脉滴注 疗程为10天观察指标 肝功能生化指标 血清胆红素 ALT ALP等瘙痒症状评分妊娠周数 分娩方式 胎儿窒息率 王芳中国妇产科临床杂志2006 7 2 139 140 结果 两组治疗后ALT均有明显下降 而血清胆汁酸 总胆红素 直接胆红素下降程度以思美泰 治疗组为明显 p 0 05 瘙痒评分 Ribalta评分标准 0分为无瘙痒 4分为持续性瘙痒 瘙痒评分 思美泰 0 1
7、2 3 4 3 5 3 0 对照组 p 0 01 3 4 治疗前 思美泰 对照组 治疗后 1 2 王芳中国妇产科临床杂志2006 7 2 139 140 结果 对照组 分娩孕周 分娩孕周 0 10 20 30 40 38 7 35 2 思美泰 对照组 胎儿窘迫率 胎儿窘迫率 0 20 40 60 15 37 5 思美泰 对照组 王芳中国妇产科临床杂志2006 7 2 139 140 两种剂量腺苷蛋氨酸治疗ICP临床观察 A组SAMelg B组SAMe2g 10d为l疗程 王雯 姚琦玮 肝脏 2006 11 5 367 368浙江大学医学院附属妇产科医院 药物性胆汁淤积性肝病 药物性胆汁淤积性肝
8、病推荐意见 药物几乎可以引起所有类型的肝损伤 其中20 25 为胆汁淤积型肝损伤 其特点为AKP 2 ULN或R值 R为ALT ULN与AKP ULN的比值 2 预后相对良好 病史询问较困难 应反复追问近6周内的用药史 治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物 多数患者停药后可逐渐恢复 治疗用药可以选择SAMe UDCA 抗氧化剂 如还原型谷胱甘肽等 对于免疫介导的药物性胆汁淤积 可以考虑使用激素治疗 药物 腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤的作用 Leeetal AlimentPharmacolTher1993 7 477 483 SherlockS DooleyAlcoholandthe
9、liver Diseasesoftheliverandbiliarysystem 1993 322 389 亲电子基团 自由基 脂质过氧化物 代谢产物 CYP450 烷化物 转硫基作用 Na K ATP酶活性 肝细胞损伤 坏死 与肝细胞共价结合 增加谷胱甘肽的阻断作用 腺苷蛋氨酸 胆汁淤积 转甲基作用 腺苷蛋氨酸 增加膜流动性 外源性谷胱甘酞不能增加血清谷胱甘肽含量 研究显示 CFTR基因敲除小鼠模型 囊性纤维化病 口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量补充外源性GSH治疗肝病 疗效值得商榷 ReducedL glutathione Investigator sbrochure 2007
10、思美泰对药物性肝内胆汁淤积的作用 CarubbiFetal Hepatology1995 22 p12 400A DanieleSantinietal AntiCancerRes 2003 23 5173 5180 化疗间隙期预防性使用思美泰 持续保护肝脏 保障化疗正常进行 思美泰 有效预防化疗引起的肝脏损伤 n 50 思美泰 预防环孢霉素对肝脏的毒性 肝酶 转氨酶 碱性磷酸酶 y 谷氨酰转肽酶 Nerietal 2002 72例使用环孢霉素患者 一组单用环孢霉素 一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应用思美泰400mg 天治疗 指南推荐 对药物性肝损 除了对因治疗 比如停相关药物等 推荐使用
11、解毒药物或 和防肝损伤药物 比如S 腺苷蛋氨酸 病毒性肝炎导致胆汁淤积 病毒性肝炎导致胆汁淤积 各型病毒感染均可引起胆汁淤积 成人以HBV HEV为主 婴幼儿以CMV感染更常见 针对特异性病原的治疗是关键 可选用UDCA SAMe以及中西医结合方案治疗胆汁淤积 在排除禁忌证情况下 可短程使用激素 但要密切监测其不良反应 血清总胆红素 0 1 2 3 4 5 6 7 BL 2 4 6 8 mg dL 思美泰 治疗慢性病毒性肝炎合并肝细胞性黄疸明显优于传统中药组 组间比较 p 0 01 周 茵栀黄 腺苷蛋氨酸 WangBaoenetal ClinDrugInvest2001 21 11 765 7
12、73 多中心 随机 开放 对照临床试验 组1 静脉腺苷蛋氨酸1000mg dayx4周 然后口服腺苷蛋氨酸1000mg dayx4周 组2 传统中药组 静脉茵栀黄30ml day 4周 然后口服茵栀黄30ml day 同时口服丹参6片 day 4周 病人总数289例 思美泰组141例 传统中药组148例 ALT U L 0 100 200 300 400 500 600 2 BL 4 6 8 周 组间比较 P 0 05 腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型病毒性肝炎疗效观察 思美泰大剂量疗效更佳 秦波 等 腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察 中华肝脏病杂志 2000 症状改善比例 酒精性肝病导致
13、胆汁淤积 酒精性肝病导致胆汁淤积 慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施 同时应重视营养支持治疗SAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标 长期治疗可延长生存期或延迟肝移植合并胆汁淤积的重症病例 如果Maddrey评分大于32 且排除胃肠道出血 细菌感染等激素禁忌证 推荐使用激素1至2周治疗 SAMe治疗酒精性肝病机制 恢复肝脏MAT等酶的活性减轻肝脏的氧应激降低肝细胞内的脂肪含量下调TNF 等促炎症因子的表达上调IL 10抑制炎症因子的表达 思美泰 明显逆转乙醇导致的肝脏形态学的损害 乙醇组 乙醇灌胃 13g kg d 持续一个月 乙醇 思美泰 组 乙醇
14、 思美泰 1g kg 实验结束肝脏切片HE染色 观察肝脏的形态学改变 乙醇 思美泰 组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组 P 0 05 说明思美泰 能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性 Bardag GorceF etal ExpMolPathol 2010 Mar17 Epubaheadofprint 腺苷蛋氨酸可以提高酒精肝转甲基指数 KusumK Kharbandaetal Thejournalofnutrition 2005Mar 135 3 519 24 腺苷蛋氨酸改善酒精性肝病的脂肪肝严重程度 Micalietal1983 Caballeriaetal1990 肌肉注射腺苷蛋氨酸2个
15、月 第一个月注射100mg 天 第二个月隔天注射100mg 2个月前后超声评价酒精性肝病患者脂肪肝严重程度 与治疗前比较P 0 01 治疗前 患者 28例 0 10 20 30 40 50 60 正常 I级 II级 III级 治疗后 p 0 01 一项随机双盲 安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验 口服腺苷蛋氨酸 1200mg 天 JoseM MatoetalJournalofHepatology1999 30 1081 1089 排除ChildC级病人后的病人数 腺苷蛋氨酸长期使用提高酒精性肝硬化生存率 60 思美泰组 安慰剂组 p 0 017 88 71 12 29 0 1
16、0 20 30 40 50 生存率 死亡或肝移植 p 0 025 国外 各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积抑郁骨关节炎 腺苷蛋氨酸 思美泰临床应用 Yesterday Today 各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积 肝纤维化 酒精性肝病 药物性肝病 Tomorrow 肝癌 治疗 治疗 预防 预防 敲除MAT1A基因的小鼠 正常肝脏 LuSC MatoJM Alcohol 2005Apr 35 3 227 34 长期缺乏SAM会导致肝癌的发生 SAM对肝癌发生发展的影响 低蛋氨酸饮食导致动物肝癌补充SAM可以预防致癌物诱发的大鼠肝癌 而DNA甲基转移酶抑制剂可以抑制SAM对肝癌的预防作用补充SAM可以诱导肝癌细胞凋亡补充SAM可以通过DNA甲基化下调MAT2A的表达补充SAM可以增加肝脏GSH的含量 降低过氧化物的含量补充SAM可以抑制肝脏的炎症反应 小结 胆汁淤积性肝病相关概念胆汁淤积的发生机制胆汁淤积性肝病诊断流程胆汁淤积性肝病常用治疗常见胆汁淤积性肝病的诊疗
