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1、 第四十七章抗恶性肿瘤药 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病 已经成为人类死亡的第一或第二位原因 每年全世界约有700万人死于癌症 约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗 是临床医学急迫要求解决的问题 也是生物科学领域内主要研究的课题之一 肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下 局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块 良性肿瘤容易清除干净 一般不转移 不复发 对器官 组织只有挤压和阻塞作用 恶性肿瘤可以破坏组织 器官的结构和功能 引起坏死出血合并感染 患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡 肿瘤概况 发病因素包括内源性与外源性两类 外源性因素来自外界环境 与自然
2、环境和生活条件密切相关 包括化学因素 物理因素 致瘤性病毒 霉菌因素等 内源性因素则包括机体的免疫状态 遗传素质 激素水平以及DNA损伤修复能力等 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施 其治疗仍为手术切除 放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法 治疗方法 增殖细胞群 按指数进行分裂增殖的细胞群 生长比率growthfraction GF 处于按指数进行分裂增殖的细胞 占肿瘤全部细胞群中的比率 GF值越大 对药物的反应越敏感 一般早期肿瘤F值大 大部分药物是抗增殖药物 也将影响快速分裂的正常
3、细胞 如骨髓 损伤修复系统 抑制生长 导致不育 脱发 或致畸 按肿瘤细胞群作用的药物分类 细胞增殖动力学 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同 将抗肿瘤药物分为两大类 周期非特异性药物 cellcyclenon specificdrugs 周期特异性药物 cellcyclespecificdrugs 周期非特异性药物 cellcyclenon specificdrugs 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物 如烷化剂 抗肿瘤抗生素及铂类配合物 能杀灭处于增殖周期各时相的细胞 甚至包括G0期细胞 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强 能迅速杀死肿
4、瘤细胞 周期特异性药物 cellcyclespecificdrugs 仅对增殖周期中的某些时相敏感 对G0期细胞不敏感的药物 如作用于S期的抗代谢药物 作用于M期细胞的长春碱类药物等 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱 需要一定时间才能发挥其杀伤作用 第二节细胞毒类抗肿瘤药 一 干扰核酸合成的药物二 直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三 抑制蛋白质形成的药物四 干扰转录过程或阻止RNA合成的药物 抗恶性肿瘤药作用部位示意图 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA 蛋白质 酶等 微管 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构和功能 干扰蛋白质合成与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成
5、一 影响核酸生物合成的药物 抗代谢药 干扰核酸代谢的药物 S期抗叶酸类 甲氨喋呤 抗嘌呤类 6 MP 抗嘧啶类 5 FU 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 嘧啶前体 尿苷酸 dUMP 胞苷酸 脱氧胸苷酸合成酶 dTMP dCMP dAMP dGMP 嘌呤前体 肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸 四氢叶酸 5 10 甲撑四氢叶酸 二氢叶酸 DNA DNA多聚酶 还原酶 药物阻断DNA合成作用环节 核苷酸还原酶 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 药理作用 又名氨甲蝶呤 amethopterin 化学结构与叶酸相似 抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸 细胞周期主要
6、作用于S期 不易通过血脑屏障 血药浓度与骨髓毒性密切相关 可据其监测毒性 临床应用 急性白血病 0 1mg kg 日 口服 肌注或静注给药绒癌 恶性葡萄胎 10 30mg 日 5日 口服或肌注骨肉瘤 软组织肉瘤 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 不良反应 消化道症状骨髓抑制肝 肾功能损害生殖功能减退 少数 色素沉着 脱发 皮疹及剥脱性皮炎 偶见 局限性肺炎 骨质疏松性骨折 偶见 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 是腺嘌呤6位上的 NH2被 SH所取代的衍生物 抗嘌呤药 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸 阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸
7、干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成 对S期有效 对儿童急淋白血病疗效好 因起效慢 多作维持用药 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 偶见高尿酸血症 6 巯嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 药理作用 S期特异性抗嘧啶药 在细胞内转化为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用 阻止脱氧尿苷酸 dUMP 甲基化生成脱氧胸苷酸 dTMP 从而影响DNA合成 造成细胞死亡 5 FU在体内转化为5 氟尿嘧啶核苷后 也能掺入RNA中 干扰蛋白质合成 对其它各期细胞也有抑制用 5 氟尿嘧啶 5 FU 临床应
8、用及不良反应 对多种肿瘤有效 特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好 对卵巢癌 宫颈癌 绒毛膜上皮癌 膀胱癌等也有效 不良反应主要为胃肠道反应 重者血性下泻而死 骨髓抑制 脱发 共济失调等 因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎 偶见肝 肾功能损害 羟基脲 hydroxycarbamide hydroxyurea HU 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA的合成 它能选择性地作用于S期细胞 对慢性粒细胞白血病有确效 也可用于其急变 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 不良反应主要为骨髓抑制 也可有胃肠道反应 可致畸胎 孕妇忌用 肾功能
9、不良者慎用 阿糖胞苷 cytarabine AraC 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 或掺入DNA中 干扰复制 作用于S期 还可延缓G1期细胞进入S期 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷 迅速由尿排出 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病 对实体瘤单独应用疗效不满意 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 几种药物阻断DNA合成作用环节MTX 甲氨蝶呤 6 MP 6 巯嘌呤 5 FU 5 氟尿嘧啶 HU 羟基脲 6 TG 6 硫鸟嘌呤 Ara C 阿糖胞苷 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 白消安 顺铂抗生素类 丝裂霉素 博来霉素 喜树碱类 直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 药理作用 在体外无活
10、性 在体内经肝细胞色素P450氧化 裂环生成中间产物醛磷酰胺 aldophosphamide 它在肿瘤细胞内 分解出有强效的磷酰胺氮芥 phosphamidemustard 才与DNA发生烷化 形成交叉联结 抑制肿瘤细胞的生长繁殖 属于周期非特异性药物 还有免疫抑制作用 环磷酰胺 cyclophosphamide endoxan cytoxan CTX 药动学 口服吸收良好 1h后血中药物达峰浓度 17 31 的药物以原形由粪排出 30 以活性型由尿排出 对肾和膀胱有刺激性 静脉注射6 8mg kg后 血浆t1 2约为6 5h 在肝及肝癌组织中分布较多 临床应用 对恶性淋巴瘤疗效显著 对多发性
11、骨髓瘤 急性淋巴细胞白血病 肺癌 卵巢癌 乳腺癌 多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效 骨髓抑制 消化道反应 大剂量可致出血性膀胱炎 顺铂 顺氯氨铂 cisplatin DDP 与DNA双链上的碱基形成交叉联结 抑制DNA功能 为周期非特异性药物 对睾丸肿瘤与博来霉素及长春碱联合化疗 可以根治 对卵巢癌 肺癌 鼻咽癌 淋巴瘤 膀胱癌等也有效 主要不良反应有肾毒性 恶心 呕吐的发生率较高 还能致听力减退及神经症状 丝裂霉素C mitomycinC MMC 能与DNA的双链交叉联结 可抑制DNA复制 也能使部分DNA断裂 属周期非特异性药物 可用于胃 肺 乳癌 慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤等
12、不良反应 骨髓抑制 消化道反应 博来霉素 能与铜或铁离子络合 使氧分子转成氧自由基 从而使DNA单链断裂 阻止DNA复制 干扰细胞分裂繁殖 属周期非特异性药物 作用于G2及M期 并延缓S G2边界期及G2期时间 主要用于鳞状上皮癌 头 颈 口腔 食管 阴茎 外阴 宫颈等 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌 可达根治效果 也用于淋巴瘤的联合治疗 喜树碱类 喜树碱 camptothecine 和羟喜树碱 hydroxycamptothecine 是从珙桐科乔木喜树的根皮 果实提取的生物碱 两药能干扰DNA拓扑异构酶 topoisomerase 破坏DNA结构 并抑制DNA的合成 为周期特异性药物 主要作
13、用于S期 并延缓G2期向M期转变 喜树碱用于治疗胃癌 肠癌 绒毛膜上皮癌和急 慢性粒细胞白血病等 不良反应主要有胃肠道反应 骨髓抑制和血尿 少数有脱发 羟喜树碱不良反应较轻 干扰氨基酸供应的药物 L 门冬酰胺酶 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 微管蛋白活性抑制剂 长春碱类和紫杉醇类 三 抑制蛋白质合成的药物 L 门冬酰胺酶 L asparaginase ASP L 门冬酰胺是重要氨基酸 某些肿瘤细胞不能自行合成 需从细胞外摄取 L 门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应 生长受抑 正常细胞能合成门冬酰胺 受影响较少 主要用于急性淋巴细胞白血病 常见的不良反应有胃肠道反应
14、及精神症状 也可引起血浆蛋白低下及出血 偶见过敏反应 应作皮试 从三尖杉属植物的枝 叶和树皮中提取而得 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段 并使核蛋白体分解 释出新生肽链 但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用 对急性粒细胞白血病疗效较好 对急性单核细胞白血病也有效 只作缓慢静脉滴注用 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应 也有心率加快 心肌缺血等 三尖杉酯碱 harringtonine 长春花 长春碱类 主要有长春碱 vinblastin VLB 及长春新碱 vincristin VCR 它们为夹竹桃科长春花 Vincaroseal 植物所含的生物碱 可使细胞有丝分裂停止于中期 对
15、有丝分裂的抑制作用 VLB较VCR强 但后者的作用不可逆 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合 使其变性 从而影响微管装配和纺锤丝的形成 是作用于M期的药物 VLB主要用于急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好 起效较快 常与强的松合用作诱导缓解药 对淋巴瘤类也有效 并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗 VLB可引起骨髓抑制 白细胞及血小板减少 也有脱发 恶心等 偶有外周神经症状 静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎 VCR对骨髓抑制不明显 主要引起神经症状 表现为指 趾麻木 腱反射迟钝或消失 外周神经炎等 放线菌素 多柔比星 柔红霉素 四 干扰转录过程和组织
16、RNA合成的药物 周期非特异性药物 插入DNA中相邻的鸟嘌呤 胞嘧啶G C碱基对之间 妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶 转录酶 的功能阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成 G1前期正是合成新的mRNA的时期 故最敏感 对恶性葡萄胎 绒毛膜上皮癌 恶性淋巴瘤疗效较好 放线菌素D dactinomycin DACT 能嵌入DNA碱基对之间 阻止转录过程 抑制RNA合成 也阻止DNA复制 属周期非特异性药物 临床抗瘤谱广 疗效高 可用于多种肿瘤的联合化疗 如非何杰金淋巴瘤 乳癌 卵巢癌 小细胞肺癌 胃癌 肝癌 膀胱癌及肉瘤类 不良反应有骨髓抑制及口腔炎 尤应注意其心脏毒性 早期可出现各种心律失常 积累量大时可致心肌损害 心肌退行性变及心肌间质水肿 或心力衰竭 应将总量限制在550mg m2以下 阿霉素 多柔比星 doxorubicin adriamycin ADM 嘌呤合成 嘧啶合成 核糖核苷酸 脱氧核糖核苷酸 DNA RNAtRNA mRNA rRNA 蛋白质 酶 微管 6 MP 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转化 MTX 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 Ara C 抑制DN
