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1、急性脑梗塞溶栓治疗 提要 一 缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据二 溶栓的适应症 禁忌症及治疗药物的选择三 溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐四 筛选溶栓治疗患者的策略五 溶栓的风险管理六 溶栓经典病例七 小结和展望 一 缺血性脑卒中的概论 脑卒中 Stroke 又称脑中风或脑血管意外 是一组由脑部血液循环障碍引起的 以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病 脑卒中年发病率为185 219 10万人 估计每年有200万人新发脑卒中 每年死于脑血管病150万人 存活的脑卒中700万人 脑血管病是我国人口总死亡第二位原因 脑卒中2 3的人致死或致残 给国家和家庭造成巨大的社会经济负担 估计每年脑
2、卒中费用约120亿元人民币 临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中 其中缺血性卒中占整个卒中的70 以上 是临床上常见的急症 时间对卒中诊疗的重要性 缺血性卒中每小时丢失1亿2千万神经元 8300亿突触和447英里髓鞘 脑血栓形成的病理生理学 缺血半暗带的形成 演变和临床意义急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带 ischemicPenumbra 组成 急性脑梗死发生后 在中心坏死区的周围形成缺血半暗带 缺血半暗带内仍有侧支循环存在 可获得部分血液供给 尚有大量可存活的神经元 如果血流迅速恢复 损伤是可逆的 脑代谢障碍可恢复 神经细胞仍可存活并恢复功能 保护缺血半暗带区
3、的神经元是急性脑梗死治疗成功的关键 脑缺血的病理生理学 中心缺血区与缺血半暗带 坏死区域核心 半暗带 起病后1小时 缺血与时间的关系 低灌注区 缺血半暗带 溶栓治疗的基础 起病后3小时 3 挽救梗死组织周边存在的半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础 梗死中心 缺血半暗带 血凝块 急性缺血性脑梗死的处理 溶栓治疗是建立再灌注的有效治疗手段 缺血性卒中的处理 溶栓治疗 卒中生存链 卒中生存链 急性卒中后治疗时间窗很窄 及时评价和诊断至关重要 医院急诊科必须建立快捷高效的鉴别和评价渠道 卒中生存链 被认为是鉴别 评价和治疗的标准模式 卒中早期综合管理 卒中早期综合干预可改善卒中预后 建立卒中单元 血糖
4、血压 体温 补氧 缺血性卒中分期 按照病理生理演变过程 临床上将缺血性卒中分为 超早期 为发病的 小时内 早期 为发病的6 72小时内 急性后期 为发病的72小时 1周内 恢复期 发病的一周后 对缺血性卒中为何采取溶栓治疗 缺血性卒中溶栓治疗的理由 早期恢复供血 缩短缺血损害的时间 缩小梗死体积 使可逆性损害的缺血组织恢复 改善神经损害 二 溶栓的适应症 禁忌症及治疗药物的选择 溶栓的适应症 禁忌症 适应症1 发病4 5小时以内 rtPA 或6小时内 尿激酶 2 脑功能损害的体征持续存在超过1小时 且比较严重 NIHSS评分4 25分 3 头部CT已排除颅内出血 且无早期大面积脑梗死影像学改变
5、 4 18 80岁 5 患者或者家属签署知情同意书 不可用于有高危出血倾向者 如 已知出血体质 口服抗凝血药 INR大于1 5 目前或近期有严重的或危险的出血 已知有颅内出血史或疑有颅内出血 疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态 近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史 最近 10天内 曾进行有创的心外按压 分娩或非压力性血管穿刺 严重的未得到控制的动脉高血压 细菌性心内膜炎或心包炎 急性胰腺炎 最近3个月有胃肠溃疡史 食管静脉曲张 动脉瘤或动脉 静脉畸形史 出血倾向的肿瘤 严重的肝病 包括肝功能衰竭 肝硬变 门静脉高压 食管静脉曲张 及活动性肝炎 最近3个月内有严重的创伤或大手术
6、 禁忌症 治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌 缺血性脑卒中症状发作无法确知症状发作时间 开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善 经临床 NIHSS 25 和 或影像学检查评定为严重脑卒中 脑卒中发作时伴随癫痫发作 CT扫描显示有颅内出血迹象 尽管CT扫描未显示异常 仍怀疑蛛网膜下腔出血 48小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限 有脑卒中史并伴有糖尿病 近3个月内有脑卒中发作 血小板计数低于100 109 L 收缩压高于185毫米汞柱或舒张压高于110毫米汞柱 或需要强力 静脉内用药 治疗手段以控制血压 血糖低于2 8mmol L 50mg dl 或高于22 2mmol L
7、400mg dl 补充禁忌症 溶栓药物选择 溶栓药物选择rt PA美国 欧盟 加拿大 澳大利亚 中国等以A级推荐的首选溶栓药物 链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃 尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗 不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA 2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶 去氨普酶 替奈普酶 安克洛酶 尿激酶等溶栓治疗 III类建议 证据水平C 中国脑血管病防治指南经过严格选择的 3H的AIS 应积极采用溶栓治疗 首选rtPA 在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代 药物的选择 药物的选择 链激酶streptokinaseSK第一代
8、尿激酶urokinaseUK第一代 沙芦普酶saruplaseorscu PA第二代 阿尼普酶anistreplaseorAPSAC第二代 阿替普酶alteplase第二代 西替普酶silteplase第二代 那替普酶nalteplase第二代 雷特普酶reteplase rt PA化学结构 特征 1 与人体内源性的t PA完全一致 安全高效2 纤维蛋白特异性针对血栓 不影响正常凝血系统3 半衰期短 4 5 起效快 体内无蓄积 指状结构 生长因子 Kringle结构域1 Kringle结构域2 蛋白酶 rt PA 药物作用机理 1 rt PA 与血栓上的网状纤维蛋白结合 2 rt PA 将纤溶
9、酶原活化成纤溶酶 3 纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断 血栓崩解 4 作用完成后纤溶酶与 抗纤溶酶结合 失去活性 rt PA的作用机理 rt PA的作用机理 一种存在于血管内皮的丝氨酸蛋白酶 有相对的血栓纤维蛋白亲和性和选择性 静脉应用时 在循环系统中呈相对非活性状态 rt PA对凝血系统的影响到底有多大 rt PA对凝血系统的影响到底有多大 正常用量 只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降 药物过量 如发生严重的出血 建议输入新鲜冻干血浆或新鲜全血 如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂 rt PA的代谢 周边室的残留量 其 半衰期约为40分钟 rt PA总体利益 风险比例分析
10、总的来说 NINDS研究表明 在0 9mg kg的剂量下使用rt PA治疗90天后 获得良好的功能恢复的病人比安慰剂组多11 13 所以 在每1000个使用爱通立 治疗缺血性脑卒中的病人中 会有大约130个病人获得独立生活能力 但是 这1000个病人中 发生症状性颅内出血的病人比安慰剂组多30人 但是 使用爱通立 进行溶栓带来的较高的颅内出血并没有导致高的死亡和高的不良预后 rt PA药代动力学 rt PA血药浓度曲线 100 50 25 5 10 20 血浆浓度 时间 SeifriedE TanswellP EllbruckD etal Pharmacokineticsandhaemosta
11、ticstatusduringconsecutiveinfusionsofrecombinanttissue typeplasminogenactivatorinpatientswithacutemyocardialinfarction ThrombHaemost 1989Jun30 61 3 497 501 rt PA 脑梗死用法与用量 推荐剂量为0 9毫克 公斤体重 最大剂量为90毫克 总剂量的10 先从静脉推入 剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注 治疗应在症状发作后的3小时内开始 在症状发生的最初24小时内 rt PA与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究 在使用rt PA
12、的24小时以内应避免使用阿司匹林或静脉给予肝素 若给予肝素以防治其它症状 如防止深静脉栓塞发生 则剂量不得超过10 000国际单位 并由皮下注射给药 rt PA 脑梗辅助治疗 rt PA临床研究表明 与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型 表面出血 常为穿刺部位或血管损伤处出血内出血 为胃肠道 泌尿生殖道 后腹膜 中枢神经系统或实质脏器出血 rt PA 不良反应 详情请见产品说明书 如果有潜在的出血危险尤其是脑出血 则应停止溶栓治疗 因本品的半衰期短 对凝血系统影响轻微 所以一般不必给予凝血因子 大多数出血患者 可经中断溶栓和抗凝治疗 扩容及人工压迫损伤血管来控制出血 如在出血发生的4小时内已使用
13、肝素 则应考虑使用鱼精蛋白 对于少数使用保守治疗无效的患者 可输注血制品 包括冷沉淀物 新鲜冻干血浆和血小板 每次使用后应做临床及实验室的再次评估 纤维蛋白原水平为1克 升时可输注冷沉淀物 抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择 rt PA 不良反应处理方法 显著改善3个月时的神经功能 rt PA 安慰剂 NINDSrt PA研究 治疗3个月时NIHSS评分良好转归的患者比例1 50403020100 NINDS Part1 n 144n 147 NINDS Part2 n 168n 165 NIHSS评分良好转归的患者比例 38 21 31 20 P 0 002 P 0 033 NIHSS评
14、分良好转归 1分 rt PA的疗效与安全性 NINDSrt PA研究 发病后3小时内注射rt PA 的患者在各时间段的生存率1 rt PA的疗效与安全性降低3个月内的患者死亡率 rt PA 小结 rt PA的特性 对中风患者的临床益处 半衰期4 5min抗原性无过敏反应无 代谢快 降低不良反应不产生自身抗体安全 美国FDA 于1996年6月推荐静脉内使用rt PA0 9mg kg 总量 90mg 为缺血性卒中发病3小时内 无禁忌症患者的溶栓治疗方案 欧盟2002年批准rt PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案 SFDA于2002年8月批准rt PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案 确切的疗效与安全性使
15、rt PA 获得FDA 欧盟和SFDA批准上市 rt PA使用批准 三 溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐 NINDS 美国 1995 2008 ECASS 欧洲 ECASSII 欧洲 大洋洲 ATLANTIS 美国 2005 SITS MOST 欧盟 2007 ECASSIII 欧洲 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准 STARS 美国 CASES 加拿大 PoolanalysisofNINDS ECASS ATLANTIS ReviewofThrombolysisforA
16、IS EPITHET 澳大利亚 SITS ISTR 欧盟 静脉溶栓的疗效及安全性 rt PA溶栓研究回顾 上市前研究 适应症先后获得欧美批准 荟萃分析 上市后观察 时间窗的扩大 NINDS研究 美国 疗效结果 504030 P 0 21 NIHSS中位数812 n 168 n 165 P 0 05 0 1 95 100 0 1 1 OR 1 7 rt PA显著改善早期及3个月时的神经功能 NINDS研究 美国 疗效及安全性结果 36小时内发生ICH P 0 001 NIHSSpriortoRx 患者获得良好预后比率 3个月mRS0 1评分 3个月后良好预后 不同的亚组分析均显示rt PA的有效性 随访证实这样的益处可持续达1年 症状性颅内出血比例稍高 但无症状性颅内出血相似 slide40 SITS MOST研究与汇总随机对照研究的比较基线数据 DatafromWahlgrenNetal Lancet2007 369 275 282 Wahlgrenetal Lancet2007 369 275 282 SITS MOST研究与汇总随机对照研究的比较疗效及安全性结果 上市后治疗的疗效及
