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1、-范文最新推荐- 特拉万星中间体氨甲基膦酸的合成+文献综述 摘要：随着细菌耐药的不断升级，开发新型糖肽类抗生素刻不容缓。人们对万古霉素等天然糖肽类抗生素进行化学修饰，得到了第二代糖肽类抗生素特拉万星。本论文为其中间体氨甲基膦酸的合成方法的研究，用乙酰胺、多聚甲醛及三氯化磷为原料，通过曼尼希反应和铵盐法来合成，最终产率以乙酰胺为标准达到56.5%。在对上述路线的实验讨论过程中，尝试用甲苯替代冰醋酸、酸酐混合溶剂，亚磷酸三乙酯替代三氯化磷，合成的最终产率以乙酰胺为标准达到78.3%。5704关键词： 特拉万星；胺甲基膦酸；乙酰胺；曼尼希反应The aminomethyl phosphonic ac
2、id synthesis of the Telavancin intermediatesAbstract：As the addition of quantity and the advance of antibiotic restistance of the superbacteria, the infection of antibiotic restistance bacteria can not be neglected in clinic. After the chemical modification of vancomycin and other natural glycopepti
3、de antibiotics, the second generation of glycopeptide antibiotics telavancin has been obtained. The synthesis methods of body aminomethyl phosphonic acid which, with acetamide, paraformaldehyde and phosphorus trichloride as raw material, acetamide final yield in the standard 56.5%. In the discussion
4、 of the above route during the experimental process, try using toluene instead of acetic acid, anhydride mixed solvent, triethyl phosphite alternative phosphorus trichloride, acetamide final yield in the standard 78.3%.KeyWords：Telavancin；aminomethyl phosphonic acid；acetamide；Mannich reaction目录1绪论11
5、.1革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌11.2超级细菌11.2.1新德里金属β内酰胺酶1（NDM1)21.2.2耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）21.2.3抗万古霉素肠球菌（VRE） 21.3糖肽类抗生素的发展现状3 表1.1 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌区别类型革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌强度较坚韧较疏松厚度厚，2080nm薄，510nm肽聚糖层数多，1550层，每层厚1nm少，13层肽聚糖含量多，可占胞壁干重5080%少，占胞壁干重1020%磷壁酸+-外膜-+结构三维空间（立体结构）二维空间（平面结构）1.2 超级细菌超级病菌是一种耐药性细菌,这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐
6、让人的肌肉坏死。更可怕的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。“超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌引”，即携带有NDM-1基因，能够编码型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。“超级细菌”泛指临床上出现的多种耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌（MDRSP）
7、、多重抗药性结核杆菌（MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次发现的“产NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”（pan- drug resistance,PDR）。 肠球菌为共生型细菌，致病力有限。和其他细菌不同，肠球菌并不会制造毒素或水解酵素，所以容易被吞噬细胞所杀死。但是肠球菌的其他毒性因子，如凝集素（aggregation substance）、碳水化物黏附素（
8、carbohydrate adhesins）以及细胞溶解素（cytolysin）的作用，也使肠球菌得以产生严重的疾病。Quinupristin-dalfopristin (synercid）是streptogramin的合并药物，最近才经由FDA认可用于VRE感染的治疗，虽然不具有杀菌的效果，而且可能产生抗药性，但是大部分的E. faecium仍然对此药具有感受性。加入doxycycline合并使用，可以降低抗药性产生的机会。在临床试验中发现，此药对于治疗VRE引起的腹膜炎及脑膜炎均有不错的效果。另外也有报告，单独使用此药十周，也可以治愈VRE引起的心内膜炎。1.3 糖肽类抗生素的发展现状糖肽
9、类抗生素在人类医药中普遍使用的两个药物是万古霉素（Vancomycin）和替考拉宁（Teicoplanin）。其结构类似的天然化合物有Ristocetin、Avoparcin、Chloroeremomycin、Bahlimycin等。目前有一批处于临床研究阶段的糖肽类药物，处于三期临床阶段的药物有Telavancin、Oritavancin和Dalbavancin。图1.1 万古霉素分子结构图图1.2 Telavancin分子结构图图1.3 Oritavancin分子结构图图1.4 Dalbavancin分子结构图因此对脱糖基万古霉素（DVV和AGV）的结构修饰具有重要的研究和应用价值。这些药
10、物主要用于治疗严重的革兰氏阳性菌感染。万古霉素于1958年FDA批准上市；替考拉宁1988年上市。万古霉素和替考拉宁作为用于治疗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、 凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase-negative staphylococci） 、肠球菌（Enterococci）感染的重要药物，特别是在二十世纪八十年代耐二甲氧苯青霉素葡萄球菌出现以后在临床上越来越重要。随着耐药性细菌的不断增多和细菌耐药性的增强，临床上耐药菌的感染已不容忽视，而相应有效药物不足，使治疗成为临床处理难题，特别是医院内感染耐药菌致病死率大幅增加。糖肽类抗生素常用于耐药革兰氏阳性菌感
11、染的治疗，其抗菌谱窄，但具有独特的抗菌作用，且细菌一般不易产生耐药性，长期用于敏感菌所致的感染，其疗效确切，是抗感染疗法的重要药物。近年来，随着万古霉素(vanco皿ycin)和去甲基万古霉素(Norvacomycin)在临床上地位得到充分的肯定，糖肽类抗生素的研制和开发成为热点。 革兰阳性菌的细胞壁由肽聚糖构成，肽聚糖中的聚糖链通过肽键共价结合，为肽聚糖网状结构提供机械强度，从而使细胞能够承受渗透压的改变而免遭破坏。与β-内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。所有的糖肽类抗生素都对革兰氏阳性细菌有活性，包括耐药葡萄球菌(MRSA MRSE等
12、)、JK棒状杆菌、肠球菌、利斯特氏菌、耐药链球菌、梭状芽胞杆菌等致病菌。1.5 文献综述1.5.1糖肽类抗生素特拉万星简介以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，是用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的严重感染疾病的首选药物。但是临床上相继出现了万古霉素耐药肠球菌（VRE）、万古霉素中等耐药金黄色葡萄球菌（VISA），甚至万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。人们在对糖肽类抗生素的认识逐步提高的同时，也再一次面临巨大挑战。因此，对其基本结构进行化学修饰得到的半合成糖肽类抗生素（也称第二代糖肽类抗生素）的研发显得迫在眉睫，其中代表性药物Telavancin 已于2009年上市。Thera
13、vance公司研制的抗菌药物telavancin对革兰阳性菌,包括耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)有较好的抗菌效果,可一日一次注射使用,公司为该药申请的适应证为杂的皮肤或皮肤结构感染，敏感菌引起的医院获得性肺炎(HAP) 或呼吸机相关性肺炎(VAP) 。美国FDA已2009年11月接受这一新药申请(NDA) 。Telavancin (TD26424) 是THRX2689909 (来源于A m y colatop sis orientalis) 的衍生物, 在万古糖胺上有疏水性侧链, 在骨架上连接磷酸氨基。疏水侧链的长度决定了telavancin 对MRSA 和V anA 型肠球菌的活力。Tela
14、vancin 对MRSA、MRSE 和V anA 型肠球菌的活力均高于万古霉素和替KAO拉宁, 在第二代糖肽类抗生素中活力一般 , 但其作用机制有显著差别。Telavancin 对金葡菌、肺炎链球菌以及V anA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成, 同时使细胞膜破裂, 破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin 相比没有直接的数据表明telavancin 增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。 氨甲基膦酸(NH2CH2P(O)(OH)2)是有机膦除草剂草甘膦在植物、水和土壤中的主要代谢物，也可作为中间体合成草甘膦，还可以用作医药中间体。它可通过如下方法合成:(1
15、)Mannich合成法；(2) 通过亚胺加成法；(3) 还原胺化法；(4) 由氨基甲基膦酸酯合成其它氨基膦酸及酯；(5) 由羟基膦酸酯合成；(6) 由天然氨基酸直接转化合成；(7) 由丙二酸酯磷类似物合成；(8) 由异硫腈酸酯合成。其中，Mannich合成法研究较多。有关氨甲基膦酸的Mannich合成方法，有许多美国专利报道，通常由酰胺经N—羟甲基化，再与三氯化磷反应而制备。该方法反应流程长，反应体系需要严格控制水分，而且需要大量的冰醋酸、乙酐做溶剂，污染大，成本高，且反应过程中逸出大量的氯化氢气体和低沸点物，产物分离困难，通常需要在反应结束后通过柱色谱进行提纯，产率为68%84%。近年有文献报道氨甲基膦酸的制备可以采用水作溶剂，亚磷酸为磷酰化试剂进行合成，产率最高可达到92%，并且避免了使用三氯化磷所造成的环境污染，而且操作方便，易于控制，后处理也较方便，但并没有对此进行系统的研究。1.5.4 曼尼希(Mannich)反应曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺
