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1、第十二章免疫耐受 免疫耐受 Immunologicaltolerance 机体免疫系统接触某种抗原后 针对该抗原表现为特异性无应答现象 免疫缺陷 非特异性低应答或无应答状态 耐受原 引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受 非自身抗原 如细菌 病毒 毒素 异种个体组织抗原等 免疫原 刺激机体产生特异性的免疫应答 耐受原 不刺激机体产生特异性的免疫应答 第一节免疫耐受的研究历史 1945年 0wen等人 观察到异卵双生小牛 遗传基因不同 胚胎期形成的耐受 1953年 Medawar等 人工诱导耐受 图 1968年 Mithison 诱导出成年鼠免疫耐受 牛血清白蛋白 BSA 各种剂量反复注
2、射 成年小鼠 BSA 弗氏完全佐剂 不产生针对BSA的抗体 图12 1诱导小鼠耐受示意图 第二节免疫耐受形成的机制固有性免疫耐受中枢性免疫耐受外周性免疫耐受 一 固有性免疫耐受 两种机制 A 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体B NK细胞存在抑制性受体 一 吞噬细胞对自身抗原的耐受甘露糖受体 吞噬细胞 识别多糖 微生物 杀死微生物 不识别正常细胞 无相应多糖或被遮盖 不杀伤正常哺乳动物细胞 A 红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露N 已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬 B 理化因素 如射线 药物等 细胞结构改变 被吞噬细胞识别 损伤变性的自身细胞 二 NK细胞对自身抗原的耐受 存在KAR和KIR 只杀
3、伤病毒感染细胞 不破坏正常细胞 病毒感染细胞 KIR识别分子 如MHC I类分子 表达 抑制性信号不足 NK细胞杀伤感染细胞 自身NK细胞KIR表达 自身免疫病 二 中枢免疫耐受指于中枢免疫器官 胸腺和骨髓 发育中尚未成熟的T B淋巴细胞 识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受 A 胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡 B 骨髓内发育中的B细胞 表达mIgM的未成熟B细胞 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性 anergic 状态 动物试验证明 胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷 T B细胞阳性或阴性选择障碍 自身反应性T B淋巴细胞
4、克隆清除 自身免疫病 如 重症肌无力 胸腺内基质细胞缺陷 三 外周免疫耐受指在外周免疫器官 成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受 产生机制可归纳为六个方面 1 克隆无反应性导致耐受2 活化诱导的细胞死亡导致耐受3 克隆忽视导致耐受4 免疫调节细胞所致耐受5 独特型网络的致耐受作用6 新学说 危险模式假说的提出 1 克隆无反应性 clonalanergy 导致的耐受指在某些情况下 T B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达 但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态 1 成熟T细胞 活化信号 两种 之一缺乏 T细胞不活化 处于无反应状态 举例 A 自身组织 外周 抗原浓度低 刺激信
5、号弱 T细胞不活化B APC表达协同刺激分子 B7 LFA 1及CD40等 异常 提供第二信号不足C 活化T细胞 自身反应性 表达CTLA 与B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化 2 成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反应状态 举例 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制 2 活化诱导的细胞死亡 activationinducedcelldeath AICD 导致的耐受FasL 自身反应性T细胞 Fas 自身反应性B细胞 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除 动物实验证明 如果Fas基因和FasL基因发生突变 引起自身免疫病 3 克隆忽视 clonalignor
6、ance 导致的耐受 隐蔽抗原 如甲状腺球蛋白 髓磷脂碱性蛋白 晶体 精子等 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用 4 免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞 分泌TGF IL 10 IL 4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL B淋巴细胞的免疫应答 举例 淋巴细胞 CD25 CD4 T细胞 免疫耐受小鼠 转输给正常小鼠 引起对相同抗原 同耐受小鼠 的耐受 5 独特型网络的致耐受作用可能机制为 独特型决定簇 B细胞 抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制 独特型抗原决定簇 T细胞 抗独特型抗体 T细胞活化受抑制 6 新学说 危险模式 dangermodel 假说的提出认为机体免疫系统并不能区分 自己 和 非己 只区分危险信号 危险信号可分为 预存型 如甘露糖和线粒体 诱导型 如热休克蛋白 APCs 活化T细胞引起免疫应答APCs处于静息状态 T细胞耐受 激活
