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1、第1页 孙淑娟博士 主任药师 山东省千佛山医院药学部副主任 主要从事临床药学与临床药师培训带教工作 山东大学教授 硕士研究生导师 发表SCI论文30篇 获批国家专利5项 主编书籍7部 主编系列丛书4套 2005年去日本国立医院学术访问 2009年于美国SamfordUniversity与PrincetonBaptistMedicalCenter访学半年 2007年 2015年参加了 美国药师协会临床药学学术年会 中国医药教育协会药物临床应用专业委员会副主任委员中国药理学会化疗药理专业委员会委员山东省药学会抗生素临床应用专委会副主任委员山东省医师协会临床药学专委会副主任委员山东省医师协会中西医结
2、合专委会副主任委员 BritishJournalofPharmaceuticalResearch 阅稿专家 FEMSYeastResearch 阅稿专家 孙淑娟简介 山东省千佛山医院孙淑娟2017 12 23 给药方案对抗感染药物疗效与ADR的影响 一 影响药物疗效与ADR的因素二 给药方案对抗感染药物疗效的影响三 给药方案对抗感染药物ADR的影响 Contents 感染现状 单一菌感染混合感染轻症感染重症感染病原菌的变迁耐药菌的不断出现 细菌感染真菌感染病毒感染寄生虫感染 四大感染 影响药物疗效与ADR的因素 药品因素 氨基糖苷类 多粘菌素 一代头孢 磺胺大环内酯类 四环素类 抗结核药氯霉素
3、 患者因素 不同生理期 病理期给药方案 不同途径 频次 剂量 溶媒 药物相互作用饮酒 吸烟与食物 戒酒硫样反应 5 合理用药的主要因素 CorrectdrugAppropriatepatientCorrectadministrationLesssideeffectsBestcost efficacy常用抗感染药物如何给药才合理 给药方案 给药途径 伏立康唑 硫代丁基醚 环糊精 肌酐清除率 50ml min禁用 选用口服给药 伊曲康唑 肌酐清除率 30ml min时禁用 但可以口服应用给药时机 伊曲康唑 胶囊剂 为脂溶性药物 餐后立即服用生物利用度最高 口服液不能与食物同服 服药后至少1h内不要
4、进食 给药剂量 肾功能不全时给药间隔 频次 时间依赖 浓度依赖溶媒 两性霉素B脂质体 不可用NS 需用GS伊曲康唑只能用0 9 氯化钠注射液稀释卡泊芬净在GS溶液中不稳定 故不能用GS稀释 溶媒量 克林 氨基糖苷类 阿昔洛韦 8 药物相互作用 1 FDA药品处方信息 2 BaylorUniversityMedicalCenterPROCEEDINGS 2002 15 97 99 3 JClinPharmacol 2005 45 1018 24 4 Pharmacology2006 78 161 177 5 JClinPharmacol 2005 45 8 954 60 6 Caspofungi
5、nAcetate FDAAdvisoryCommitteeMeetingBackground FDA明确指出 卡泊芬净 环孢霉素A1 不能卡泊芬净降低他克莫司C1226 1 2米卡芬净可与环孢霉素A和他克莫司安全合用 无需调整剂量3 4 5FDA认为 环孢霉素A引起卡泊芬净AUC增加35 1 2 主要原因是环孢霉素A对卡泊芬净肝摄取的显著抑制作用 并非P450酶系的相互作用3 6 抗菌药物 抗生素 合成抗菌药物 内酰胺类青霉素等 氨基糖苷类庆大霉素等 大环内酯类红霉素等 四环素类四环素等 多肽类万古霉素等 林可霉素类林可霉素等 呋西地酸 喹诺酮类吡哌酸等 磺胺类及甲氧苄氨嘧啶 硝基咪唑类甲硝唑
6、等 硝基呋喃类呋喃唑酮等 恶唑烷酮类利奈唑胺 9 抗病毒药物 阿昔洛韦 二 给药方案对抗感染药物疗效的影响 内酰胺类作用特征与给药方案优化 内酰胺类 Lactams 11 内酰胺类抗生素的临床使用率高 青霉素类品种分布 窄谱 天然 青霉素G 苄星青霉素 青霉素V 的G 球菌 嗜血杆菌属 致病螺旋体耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 骨组织C高 替莫西林广谱青霉素类 氨苄西林 阿莫西林复方对铜绿假单胞菌有效的广谱青霉素 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 哌拉西林 复方 呋苄西林美洛西林 复方 阿洛西林 胆C 血C 12 注 表示临床有效或敏感菌 60 表示临床敏感 耐药不确
7、定或敏感菌30 60 表示临床无效或敏感菌 30 空白表示资料欠缺 13 注 表示临床有效或敏感菌 60 表示临床敏感 耐药不确定或敏感菌30 60 表示临床无效或敏感菌 30 空白表示资料欠缺 14 头孢菌素类 头孢菌素类抗生素是目前临床上应用最广泛的一类抗生素 按其抗菌性能分四代 G G 酶绿脓厌氧菌肾毒性 代 不稳定无效 代 稳定无效 代 稳定有效 代 稳定有效 代 对包括MRSA在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有强大的抗菌活性 15 头孢菌素类品种分布 代头孢 1962 1970 抗G 菌 品种 头孢氨苄 头孢唑林 头孢拉定 头孢罗齐头孢噻吩 头孢羟氨苄 头孢沙定 头孢曲嗪 头孢雷特
8、头孢匹林 氯碳头孢 头孢硫脒头孢唑林 Cefazolin G 预防切口感染头孢拉定 Cefradine G 预防切口感染头孢硫脒 Cefathiamidine G 肠球菌有效 代缺点 对酶不稳定 有一定肾毒性 不能透过血脑屏障 不用于细菌性脑膜炎的治疗 16 代 对G G 有效头孢孟多 代中对G 菌作用最强 同 代 对酶不稳 头孢呋辛 可通过血脑屏障 可用于敏感菌所致的呼吸道感染 耳 鼻 喉科感染 泌尿道感染 皮肤和软组织感染 骨和关节感染 淋病 包括败血症及脑膜等感染 围手术期预防用药头孢克洛 药代优于头孢呋辛 达峰时 峰浓度 生物利用度均优于前者 对流感嗜血杆菌作用强 头孢替安 分布广泛
9、血液 肾组织及胆汁中浓度较高 难以透过血脑屏障 口服吸收迅速 头孢丙烯 施复捷 用于社区获得性呼吸道感染 头孢呋辛 17 代 应用不当 诱导ESBLS 1979 1988 抗G 菌 但对阴沟肠杆菌 不动杆菌无效头孢他啶 抗绿脓 对酶稳定 诱导产生ESBLs作用强 对MRSA 肠球菌 厌氧菌的作用差 头孢哌酮 复方 抗绿脓仅次于头孢他啶 对酶不稳 对链球菌肺炎球菌有作用 胆汁中浓度高 肝肾双途经排泄 出血倾向 戒酒硫样反应头孢曲松 对肠杆科菌有强大作用 对溶血性链球菌 肺炎球菌亦有良好作用 对酶稳定 t1 2 8 可以OD给药 肝肾双途经排泄 可透过血脑屏障 对绿脓 MRSA 肠球菌 厌氧菌 阴
10、沟肠杆菌 不动杆菌属不敏感 引起QTc延长 中枢反应率低 不能用含钙溶液做溶媒 头孢噻肟 抗G 与头孢三嗪相似 但t1 2 0 5 1h 需q6 8h给药 肾排 在胆囊不形成淤积 头孢唑肟 对本品及其它头孢过敏者禁用 头孢地嗪 有免疫调节作用 18 第三代头孢菌素比较 19 代口服头孢菌素 头孢地尼 定位 社区获得性感染 CAP 抗G 球菌作用优于头孢克洛 耐酶 对由于产酶而耐青G的菌敏感 对由于PBP改变而耐青G的菌无效 含铁 镁 铝的抗酸药 至少在使用前2h使用本品 头孢布烯 对肠杆菌科菌活性强 对绿脓 金葡 肠球菌 不动杆菌 厌氧菌无效 头孢克肟 抗菌谱包括 链球菌 肺炎链球菌 淋球菌
11、大肠杆菌 克雷白杆菌 卡他布拉汉菌 沙雷杆菌 枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 流感嗜血杆菌等 但对葡萄球菌无效 酯型前体药 头孢特仑酯 美爱克 头孢他美酯 珍良 头孢泊肟酯 20 代头孢 头孢吡肟 Cefepime 头孢噻利 Cefoselis 头孢匹罗 Cefpiome 更易透过G 外膜 菌体内浓度高 并与PBP亲和力更强 作用快 抗绿脓作用强 对G 球菌 如葡萄球菌 链球菌作用强于三代头孢 但对MRSA作用仍不理想 对 内酰胺酶较三代稳定 但对ESBLs仍不稳定 产AmpC酶菌感染 可用四代头孢 三代无效肾功能不全患者而未相应调整头孢吡肟剂量时 可引起 脑病 肌痉挛 癫痫 如发生与治疗
12、有关的癫痫 应停止用药 必要时 应进行抗惊厥治疗 老年人应用头孢吡肟易引起脑病与肌痉挛 头孢吡肟 Cefepime 21 常见革兰阳性菌对头孢菌素类药物的敏感性比较 注 表示临床有效或敏感菌 60 表示临床敏感 耐药不确定或敏感菌30 60 表示临床无效或敏感菌 30 空白表示资料欠缺 22 23 头霉素类 头霉素类 G G 厌氧菌 头孢西丁 抗厌氧菌 淋病双球菌 盆腔炎一线治疗药物 也用于治疗混合感染 包括糖尿病足感染 头孢替坦 抗厌氧菌 淋病双球菌 头孢美唑 抗ESBL菌 革兰氏阳性厌氧菌 消化球菌 消化链球菌 头孢米诺 G G 特别对大肠 肺克 流感嗜血 变形杆菌属 脆弱拟杆菌有很强的抗
13、菌作用 ADR 休克 全血细胞减少症 假膜性大肠炎 24 氧头孢烯类 品种 氟氧头孢 G MRSA 拉氧头孢 G 厌氧菌 拉氧头孢 抗菌谱 本品对 内酰胺酶极为稳定 对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大的抗菌力 对革兰氏阳性菌作用略弱 对肠球菌无效 对非发酵菌作用差 药代 分布广泛 可分布到胆汁 腹水 脑脊液 脐带血 羊水 子宫及附件等各种体液及各脏器组织中 乳汁几乎不出现 本品在体内不被代谢 主要经肾排泄 半衰期约2 5h 本品与抗凝血药物如肝素等以及影响血小板聚集药物如阿司匹林 二氧尼柳等合用 可增加出血倾向 本品不宜与强效利尿剂同时应用 以免增加肾毒性 25 非典型 内酰胺类 单环菌素类 氨曲
14、南 卡芦莫南 奥西莫南抗G 菌抗绿脓与头孢哌酮相似耐酶对G 厌氧菌无效交叉过敏反应少 26 非典型 内酰胺类 碳青霉烯类 特点 抗菌谱广 对G G 菌 厌氧菌作用显著对 内酰胺酶高度稳定 但对金属酶不稳定 品种分布 类 厄他培南 对绿脓杆菌无效 类 亚胺培南 西司他丁钠 泰能 高剂量引起癫痫 特别是肾功能不者应用时要注意 美洛培南 对肾脱氢肽酶稳定 提高了活性 又降低了其对肾及中枢的毒性 帕尼培南 倍他丰隆 卡尔倍宁多利培南 抗绿脓活性最强比阿培南 中枢毒性低临床应用 适用于各种敏感菌所致的危重感染 包括ESBL或AmpC菌局限性 屎肠球菌 嗜麦芽窄食单胞菌 黄杆菌属 MRSA PRSP 难辩
15、梭状芽孢杆菌 注 表示临床有效或敏感菌 60 表示临床敏感 耐药不确定或敏感菌30 60 表示临床无效或敏感菌 30 空白表示资料欠缺 28 注 表示临床有效或敏感菌 60 表示临床敏感 耐药不确定或敏感菌30 60 表示临床无效或敏感菌 30 空白表示资料欠缺 29 内酰胺酶抑制剂复方制剂 阿莫西林 克拉维酸 强力阿莫仙 安奇 哌拉西林 他唑巴坦 特治星 康得力 替卡西林 克拉维酸氨苄西林 舒巴坦哌拉西林 舒巴坦阿莫西林 舒巴坦美洛西林钠 舒巴坦 凯韦可 头孢哌酮钠 舒巴坦钠 舒普深 海舒必 30 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 具有 内酰胺环 竞争抑制 对 内酰胺药物提高疗效的
16、策略 从PK PD理论到临床 PAEPK PD理论应用MPC理论与应用流行病学研究 药物附加损害研究的终极目标 优化给药方案 提高疗效减少不良反应 基于其PK PD特性 内酰胺类抗生素为时间依赖型抗生素 时间依赖性抗生素 是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关 通常在药物浓度达到对细菌的4 5倍时 杀菌速率达到饱和状态 药物浓度继续增高时 其杀菌活性及速率并无明显变化 时间依赖性抗生素杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关 血或组织内药物浓度低于MIC时 细菌可迅速重新生长繁殖 2 汪复 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2012 内酰胺类抗菌药物 给药方案 t1 2短无明显PAEPK PD时间依赖性抗生素TC MIC 40 60 与疗效密切相关 给药方案不当 是导致 内酰胺类抗生素不合理用药主要原因 6 杨永美 临床合理用药杂志 2011 04 2 93 94 随机抽取含 内酰胺类抗生素的门诊处方4000张 对不合理处方进行分类统计 内酰胺类抗生素如何给药才能达到TC MIC 40 60 3 D 原则 增加输注时间MIC 4 g ml时 美罗培南不同的给药方案TaM 1 5g
