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1、2020 5 14 Dr HUBijie 1 抗菌药物的基础知识 复旦大学附属中山医院胡必杰 2020 5 14 Dr HUBijie 2 抗菌药物的常用术语 抗生素 抗菌药物 抗菌谱 你知道它们的确切定义吗 抗菌素抗生素抗菌药物抗细菌药物抗真菌药物抗微生物药物抗感染药物 2020 5 14 Dr HUBijie 3 抗菌谱 AntibacterialSpectrum 每种抗菌药物都有一定的抗菌范围 称为抗菌谱 某些抗菌药物只作用于单一菌种或局限于某一种属细菌 其抗菌谱窄 如异烟肼只对结核分枝杆菌有效 另一些药物抗菌范围广泛 称之为广谱抗菌药 如四环素和氯霉素 它们不仅对革兰阳性菌和革兰阴性菌
2、有抗菌作用 且对衣原体 肺炎支原体 立克次体及某些原虫等也有抑制作用 习惯或约定 大环内酯类 氨苄西林 2020 5 14 Dr HUBijie 4 抗菌活性 AntibacterialActivity 是指药物抑制或杀灭微生物的能力 一般可用体外与体内 化学实验治疗 两种方法来测定 体外抗菌实验对临床用药具有重要意义 能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度 MIC 能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度 MBC 抑菌药 Bacteriostatic 指仅有抑制微生物生长繁殖的作用而无杀灭作用的药物 如四环素等 杀菌药 Germicide 这类药不仅能抑制微生物生长繁殖
3、 而且能杀灭之 如青霉素类 氨基糖苷类等 2020 5 14 Dr HUBijie 5 哪些描述是错误的 我国的耐药监测数据显示头孢唑啉对金葡菌的耐药率约为60 一些ICU中 泰能对鲍曼不动杆菌的敏感率仅为40 金葡菌对万古霉素的MIC 近年来有漂移现象 体外研究显示 环丙沙星对大肠杆菌的抑菌率仅30 2020 5 14 Dr HUBijie 6 肠球菌耐药特征及抗菌药物应用 肠球菌 天然耐药 青霉素S 氨曲南 奈啶酸 替莫西林 多粘菌素头孢菌素 克林霉素 磺胺 低水平氨基苷 夫西地酸 青霉素或氨苄青霉素 庆大霉素 万古霉素 庆大霉素 根据药敏结果 青霉素R粪肠约20 屎肠80 90 万古R0
4、 5 试用利奈唑胺 氟喹诺酮 氯霉素 利福平或多西环素 肠杆菌科细菌耐药特征及趋势 肠杆菌科细菌 天然耐药 抗菌药物及获得性耐药 青霉素 糖肽类 夫西地酸 大环内酯类 链阳菌素 利福平达托霉素 利奈唑胺 林可酰胺 头孢类 三代头孢40 70 氨基糖苷类 阿米卡星10 20 庆大霉素40 70 喹喏酮类 70 80 碳青霉烯类 罕见头霉素 不同菌属有所不同复方磺胺 50 70 抗生素后效应 PostantibioticEffect PAE 是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应 它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间
5、 2020 5 14 Dr HUBijie 9 2020 5 14 Dr HUBijie 10 临床常用抗菌药物的抗菌谱与主要特性 细菌耐药性对临床处方抗菌药物的影响徐英春院内感控与抗菌药物临床应用管理胡必杰抗菌药物临床应用原则及评价俞云松多重耐药菌感染的控制策略邱海波B内酰胺类抗菌药物的评价和遴选王明贵大环内酯类 氨基糖苷类 多粘菌素类 林可酰胺类抗菌药物的评价和遴选陈佰义糖肽类 噁唑烷酮类 磷霉素类抗菌药物的评价和遴选郑波氟喹诺酮类抗菌药物的评价和遴选肖永红碳青霉烯类抗菌药物的评价和遴选马小军抗真菌药物特性及其应用李若瑜其他 利福霉素 甘氨酰类 氯霉素 磺胺 硝咪唑 呋喃 Dr HUBij
6、ie 11 12 青霉素类的抗菌谱 13 其它青霉素的适应症 苯唑西林 耐青霉素酶金葡菌氨苄西林和阿莫西林 对流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯杆菌菌有活性 AECB替卡西林和哌拉西林 对假单胞菌有活性 HAP或支气管扩张替卡西林 嗜麦芽窄食单胞菌 14 第一代头孢菌素 15 第一代头孢菌素 肺炎链球菌 比青霉素差流感嗜血杆菌 比阿莫西林差肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌 比阿莫西林相当或差 呼吸道治疗无优势 16 第二代头孢菌素 头孢呋辛 对肺炎链球菌活性较好 流感嗜血杆菌活性比氨苄西林好 对产酶菌稳定 对肠杆菌科细菌有活性适合CAP AECB治疗 17 第三代头孢菌素 18 第三代头孢菌素 头孢噻肟和头孢曲
7、松 PRSP有好的作用CAP 早发性HAP AECB 头孢他啶 头孢哌酮 舒巴坦假单胞菌 不动杆菌HAP 支气管扩张症 重症CAP 第四代头孢菌素 对 内酰胺酶稳定 对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感 对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8 64倍 对链球菌高度敏感 对肠球菌活性弱 但较其它头孢菌素强 碳青霉烯类 厄他培南与亚胺培南的比较 其它 内酰胺类 内酰胺类抑制剂头霉素氧头孢烯类单环类 内酰胺类 酶抑制剂 氨苄西林 舒巴坦优立新阿莫西林 克拉维酸安美汀替卡西林 克拉维酸特美汀头孢哌酮 舒巴坦舒普深哌拉西
8、林 他唑巴坦特治新 头霉素 二代头孢特点 抗厌氧菌头孢西丁头孢美唑头孢替坦 头孢西丁与头孢美唑的比较 26 磷霉素与 内酰胺类抗菌药物均为作用于细菌细胞壁的广谱抗菌药 但前者的抗菌活性不如后者 只适用于轻 中度感染 若用于治疗较重感染 必须与氨基糖苷类合用 有协同作用 关于磷霉素 氨基糖甙类 不耐酶耐酶庆大霉素奈替米星Netilmicin妥布霉素 绿脓 阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin异帕米星Isepamicin卡那霉素 限用 依替米星链霉素 结核 小诺霉素核糖霉素 氨基糖甙类的毒性 前庭毒性链 庆 妥 卡 阿米 新 奈替耳蜗毒性新 阿米 卡 妥 庆 链 奈替肾脏毒性新 庆
9、妥 阿米 奈替 链神经肌肉阻滞新 链 卡 阿米 庆 妥 29 氨基糖苷类抗生素在呼吸系统治疗的地位 不适合肺部感染的治疗 下呼吸道支气管分泌物低PH的环境影响氨基糖苷类的抗菌活性 不单独用于绿脓杆菌的治疗 化脓性的病灶 低PH影响活性 对肺炎链球菌作用差对不典型病原体无效主要用于医院内肺炎联合治疗 Fluoroquinolones 合成的抗菌药物所有制剂均为耐啶酸的衍生物 氟化 喹诺酮类 FQs 具有主要的治疗优势 抗菌谱广良好PK指标 生物利用度高 组织穿透性好 半衰期长安全性提高不力方面 耐药 花费 Fluoroquinolones 作用机制作用机制独特抑制细菌的拓扑异构酶 DNA合成必需
10、 DNA解旋酶 removesexcesspositivesupercoilingintheDNAhelix革兰阴性菌的主要靶位TopoisomeraseIV essentialforseparationofinterlinkeddaughterDNAmolecules很多革兰阳性菌的主要靶位FQs 浓度依赖性杀菌活性 Fluoroquinolones 耐药机制作用靶位改变 编码DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV的基因畸变最重要和最常见细胞壁通透性改变 孔道蛋白表达降低外流泵表达 transfersFQsoutofcellFQs之间交叉耐药 TheAvailableFQs OlderFQs诺氟沙星
11、Noroxin PO环丙沙星 Cipro PO IVNewerFQs左旋氧氟沙星 Levaquin PO IV加替沙星 Tequin PO IV莫西沙星 Avelox PO IV FQsSpectrumofActivity Gram positive 老一代活性低 新一代活性增强MSSA肺炎链球菌 includingPRSP 草绿色链球菌和链球菌组 活性有限肠球菌属 活性有限 FQsSpectrumofActivity Gram Negative cipro levo gati moxi 肠杆菌科 includingE coli Klebsiellasp Enterobactersp Prot
12、eussp Salmonella Shigella Serratiamarcescens etc 流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌 奈瑟菌属铜绿假单胞菌 出现明显耐药 环丙沙星和氧氟沙星活性最强 FQsSpectrumofActivity Anaerobes 只有trovafloxacin具有抗脆弱类杆菌属活性AtypicalBacteria allFQshaveexcellentactivityagainstatypicalbacteriaincluding LegionellapneumophilaChlamydiasp Mycoplasmasp UreaplasmaurealyticumOthe
13、rBacteria 结核杆菌 炭疽杆菌 FluoroquinolonesPharmacology 浓度依赖性杀菌活性 AUC MIC AUIC 吸收多数FQs口服生物利用毒高Cmax1 2小时 进食延缓达峰时间分布组织分布广泛 前列腺 肝脏 肺脏 皮肤 软组织和骨骼 泌尿道很少进入CSF排泄 肾脏和肝脏 不被透析排除 Fluoroquinolones DrugInteractions 二价和三价阳离子 ALLFQs锌 铁 钙 铝 镁制酸剂 肠道喂养 Sucralfate ddI 影响口服FQs吸收 导致治疗失败间隔2 4小时 先给FQ茶碱类和环孢霉素 cipro抑制其代谢 水平 毒性 华发令
14、allFQs 39 氟喹诺酮类的药效学参数肺炎链球菌的AUC MIC 40 氟喹诺酮类的药效学参数对绿脓杆菌AUC MIC 利奈唑胺Linezolid 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂 主要对MSS MRS 肠球菌属 包括耐万古菌株 耐药肺炎球菌具良好抗菌作用 作用于核糖体50S亚基 浓度依赖性 口服全吸收 主要用于耐万古霉素的葡萄球菌 肠球菌感染 奎奴普丁 达福普汀Quinupristin Dalfoprisfin 链阳性菌素复合剂 与核糖体50S亚基结合 阻断蛋白合成 与其他抗菌药无交叉耐药 合用无拮抗 主要作用于各种葡萄球菌 链球菌 屎肠球菌 难辨梭菌等包括MRSA MRCNS VRE 不能
15、透入CSF 适用于VRE 屎肠球菌 感染 G 院内感染 3种咪唑类药物的比较 2020 5 14 Dr HUBijie 44 重视抗菌药物的PK PD 设计合理的给药方案 2020 5 14 Dr HUBijie 45 46 药动学参数 半减期药物从体内清除给药一半的时间2个半减期分布排泄大约3个半减期清除90 的药物 是决定给药间期的重要参数 Nicebuiatric2006 47 剂量滴定vs PK PD 变量解释 Effect Effect Dose DOSE externaldose EXPOSURE internaldose effect AUC AUC MIC Exposuresc
16、aledbyMIC 47 0 Concentration Time hours AUC Areaundertheconcentration timecurveCmax Maximumplasmaconcentration 药动学参数 48 时间 h g mL Cmax TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC 抗生素血药浓度 PK PD参数 MIC AUC Cmax与MIC的比值 血药峰浓度 AUC与MIC的比值 有效浓度维持时间 药时曲线下面积 49 杀菌曲线和抗菌药物浓度 妥布霉素 Log 10 CFU mL Time hours 9 8 7 6 5 4 3 2 0 2 4 6 替卡西林 50 头孢噻肟治疗肺炎克雷伯菌肺炎模型的PK PD 3 10 30 100 300 1000 3000 24hAUC MICratio 5 6 7 8 9 10 0 20 40 60 80 100 TimeaboveMIC 5 6 7 8 9 10 R 94 PeakMICratio 01 1 10 100 1000 10000 Log10CFUperlungat24h Crai
