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1、学习 丙型肝炎防治指南 曾芳 肝病学分会传染病与寄生虫病学分会于2004年3月制定发布 丙型肝炎防治指南 主要内容 1病原学2流行病学3自然史4HCV传播的预防5临床诊断6实验室诊断7病理学诊断8抗病毒治疗目的和药物 9抗病毒治疗的适应症10抗病毒治疗禁忌症11应答的类型及影响因素12慢丙肝的治疗方案13不良反应及处理14患者的监测和随访15提供患者对治疗的依从性 丙肝病毒 HCV 的特性 黄病毒科单股正链RNA 9 6kb RNA聚合酶缺乏校正功能易变异6个基因型和不同亚型如1a2b3c1a呈全球分布占70 以上我国1b 2a常见 以1b为主 HCV电镜照片 HCV的灭活方法 HCV对一般化
2、学消毒剂敏感100 5min或者60 10h 高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒 紫外线敏感 WHO WklyEpidemiolRec 2000 75 18 19 丙肝病毒感染全球流行概况 3 14省 2 3 11省 2 6省 全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992 1995 中国慢性丙型肝炎的现状 丙肝的传播途径 一 丙肝的传播途径 二 部分感染者的传播途径不明 公认 接吻 拥抱 喷嚏 咳嗽 食物 饮水 共用餐具和水杯 无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV 传播途径较以往发生了变化 传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露 10 职业暴露透析家庭传播性接触 未
3、知形式的HCV传播模式 20 40 JViralHepat 2006Nov 13 11 775 82 60 丙肝自然史 1 3周 在外周血可检测到HCVRNA 出现临床症状时 仅有50 70 患者抗 HCV阳性 3个月后 90 患者抗 HCV阳性 6个月 未清除者约有50 85 出现慢性化 20年 一般人群发生肝硬化的机会为10 15 中年因输血感染者为20 30 30年后 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1 3 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因 其中失代偿期肝硬化是最主要死因 男性 感染时高龄 40y 合并HBV或HIV感染 嗜酒 50g d NAFLD 糖尿病等 促进疾病
4、发展 感染时间 HCV感染的预后 100位HCV急性感染 80位患者 80 持续感染 AdaptedfromAlterHF SeeffLB SeminLiverDis 2000 20 17 35 HCV感染的预后 肝硬化HCC是慢丙肝主要死因其中失代偿期肝硬化最主要一旦肝硬化10年存活率80 出现失代偿10年存活率25 预防 目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防严格筛选献血员经皮肤 黏膜途径传播的预防性传播的预防母婴传播的预防 临床诊断 急性丙肝诊断1流行病学史输血 血液制品史HCV暴露史输血后急丙肝潜伏期2 16周 平均7周 2临床表现3实验室检查ALT 抗 HCV阳性 HCV RNA阳性慢性丙
5、肝诊断1感染超过6个月 或发病日期不明 无肝炎史 但肝组织病理学检查符合慢性肝炎 2ALT 3抗 HCV阳性 HCV RNA阳性 实验室诊断 一 血清生化学检测ALT AST水平与肝组织炎症和病情不一定平行急性 ALT AST水平一般较低 也有较高者慢性 约30 患者的ALT水平正常约40 患者的ALT水平 2ULN抗病毒治疗中出现ALT水平下降是应答的重要指标 实验室诊断 二 抗 HCV抗体检测高危人群筛查HCV感染者初筛不作诊断依据 实验室诊断 三 HCVRNA定性检测对抗 HCV阳性者 需确证特异性98 以上一次阳性即可确证一次阴性不能完全排除应重复检查 HCVRNA定量检测 HCV病毒
6、载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性 但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标 注意 可能存在假阳性或假阴性结果 丙肝的抗病毒治疗 治疗对象 只有确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 急性丙型肝炎患者也需要抗病毒治疗IFN a可显著降低急丙肝的慢性化率 治疗对象 慢丙肝ALT持续 反复升高或肝组织学明显炎症坏死 G 2 或中度以上纤维化 S 2 应积极治疗 治疗对象 ALT持续正常的慢性丙肝病人大多数肝脏病变较轻应根据肝活检病理学结果决定是否治疗S2S3 明显纤维化 应予抗病毒治疗S0S1 无明显纤维化 可暂不治疗慢性丙肝抗病毒治疗疗效与ALT水平无关与乙肝不
7、同 治疗对象 丙肝肝硬化1代偿期严密观察下抗病毒治疗2失代偿期难以耐受禁忌 治疗对象 慢性肾功能衰竭1慢丙肝伴肾衰未接受透析者不应抗病毒治疗2已接受透析无肝硬化可单独IFN 治疗3因可发生严重溶血不用利巴韦林联合治疗 治疗对象 肝移植后丙型肝炎复发复发率很高IFNa治疗可能有效 但有促进排斥反应的可能治疗需谨慎 抗病毒治疗目的 清除或持续抑制体内HCV改善或减轻肝损害阻止进展为肝硬化肝衰竭HCC提高患者生活质量 目前治疗丙肝的临床药物 1干扰素类 普通干扰素 IFN 聚乙二醇干扰素 PEG IFN 长效干扰素 第一代第二代2利巴韦林 病毒唑 目前治疗丙肝的临床药物 聚乙二醇干扰素 PEG IF
8、N 长效干扰素 聚乙二醇是一种安全无活性无毒的聚合物可与有生物活性蛋白质结合 聚乙二醇化 改善治疗用蛋白质药理学性质不影响其内在活性 抗原性 血浆半衰期 清除率 1次 w给药可维持稳定血药浓度 目前治疗丙肝的临床药物 聚乙二醇干扰素 目前国内有2种剂型 PEG IFN 2a PEGASYS派罗欣 40kDa180 g 135 gPEG IFN 2b PEG intron佩乐能 12kDa1 5 g kg大分子PEG IFN 40kDa派罗欣第二代 分布容积随体重变化很小无需因体重而改变剂量 目前治疗丙肝的临床药物 干扰素类普通干扰素 IFN 聚乙二醇干扰素 PEG IFN 目前第二代PEG I
9、FN派罗欣国内应用更多 IFN 第一代聚乙二醇干扰素 2b 12KD 第二代聚乙二醇干扰素 2a派罗欣 40KD 持续病毒应答 SVR 单用普通IFN 3MU3 Wim 12 19 单用PEG IFN 2a 180 g1 w 25 39 PEG IFN 优于普通IFN 普通IFN 利巴韦林44 47 PEG IFN 利巴韦林54 56 药物疗效比较选择干扰素标准剂量48周 PEG IFN 优于普通IFN 联合治疗优于单药治疗利巴韦林禁忌者单用PEG IFN 或IFN 治疗 药物疗效比较选择 PEG IFN 2a与利巴韦林联合治疗是中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案 各种治疗应答的定义 病毒
10、学应答早期病毒学应答 earlyvirusresponse EVR 治疗12周时HCVRNA阴性 或 最低检测限 或降低2个对数级 Log 以上治疗结束时病毒学应答 endoftreatmentvirusresponse ETVR 在治疗结束时HCVRNA阴性 或 最低检测限 持续性病毒学应答 sustainedvirasresponse SVR 治疗结束至少随访24周时检测HCVRNA阴性 或 最低检测限 病毒学应答的新定义 RVR rapidvirologicalresponse EVR earlyvirologicalresponse 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 SV
11、R 87 52 n 120 n 82 RVR是一个有价值的预测因素 FerenciP etal JHepatol2005 43 425 RVR 4周时HCVRNA 50IU mL 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 所有基因型患者 4周 HCVRNA 50IU mL 4周 HCVRNA下降 2log 10 30 50 70 90 病毒载量的下降速度与SVR有关 固定疗程 检测限 10IU mL logHCVRNA 时间 复发 SVR 0 1 2 3 4 5 6 7 检测限 50IU mL HCVRNA阴性 HCVRNA阴性 病毒学应答无应答 non response N
12、R 从未获得EVRETVRSVR反跳 breakthrough 在治疗期间曾有HCVRNA载量降低或阴转但尚未停药即出现HCVRNA载量上升或阳转复发 relapse 在治疗结束时HCVRNA阴性 最低检测限 但停药后HCVRNA又阳性 各种治疗应答的定义 各种治疗应答的定义 生化应答 biochemicalresponse 血清ALTAST恢复正常组织学应答 histologicalreponse 指组织学炎症坏死 G 或纤维化 S 程度改善达到某一规定值活动指数 HAI 评分 Knodell评分系统 改善 2分 治疗12周时的预测结论 慢性丙肝的SVR可以根据12周时的早期病毒学应答 EV
13、R 预测如果取得12周的早期病毒学应答 EVR 并保持全量治疗预期的SVR 75 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答 EVR 可考虑中断治疗 86 n 390 75 n 184 持续性病毒学应答SVR 完全剂量 n 245 65 n 253 所有患者 14 n 63 3 n 2 慢性丙肝治疗12周预测 所有患者 n 453 阴性预测值 97 PCR检测HCVRNA阴性或下降 2log 早期病毒学应答EVR Friedetal NEJM 2002 347 975 982 Yes No 抗病毒治疗应答的影响因素 下列因素有利取得SVRHCV基因23型病毒水平 2 106拷贝 ml年龄 40岁肝脏
14、纤维化程度轻女性对治疗依从性好感染HCV时间短无明显肥胖无合并HBVHIV感染PEG IFN 利巴韦林联合治疗增剂量和延长疗程 慢性丙肝标准治疗方案 治疗前应进行HCVRNA基因分型 1型非1型HCVRNA定量 HCVRNA 2 106拷贝 mlHCVRNA 2 106拷贝 ml以决定抗病毒治疗疗程和利巴韦林剂量 慢性丙肝标准治疗方案 基因型1型或HCVRNA 2 106拷贝 ml 首选PEGIFN 2a 利巴韦林联合治疗 PEGIFN 2a180ug1 W 利巴韦林1000mg d48周 12周早期病毒学反应 2logHCVRNA 2logHCVRNA 考虑停药 治疗到24周HCVRNA检测
15、 丙肝病毒定性试验 丙肝病毒定性试验 继续治疗至48周 停药观察 HCVRNA定性检测 或定量 继续治疗至48周 中国丙肝防治指南 慢性丙肝标准治疗方案 基因非1型或 和 HCVRNA 2 106拷贝 ml 首选PEGIFN 2a 利巴韦林联合治疗 治疗方案 PEG IFN 2a180 g 每周1次 联合应用利巴韦林800mg d 治疗24周 也可普通IFN 联合利巴韦林治疗 注 不能耐受利巴韦林者 可单用PEG IFN 或普通IFN 基因1型标准治疗方案疗效不佳病人中探索增加剂量 增加药物剂量 增加利巴韦林的剂量1200mg d 增加派罗欣 的剂量 派罗欣 270 g 周治疗48周 派罗欣
16、360 g 周诱导治疗12周 随后派罗欣 180 g 周治疗 共计48周 延长疗程至72周 cEVRHCVRNA 根据RGT策略调整治疗方案 HCV基因型检测 nEVR下降 2log pEVR下降 2log HCVRNA 基线时 0周 RVR检测 4周 EVR检测 12周 加大药物剂量或使用新的化合物 个体化方案 国产试剂检测灵敏度差可造成临床评价发生偏差 国产试剂检测限 1000cps ml国外50IU ml按 IU ml 0 854 cps ml 0 538 公式换算相差17倍治疗过程中可能导致在4周RVR检测时发生偏差导致过早的乐观评价误导治疗方案影响最终的治疗效果随访过程中使患者的复发检出时间延迟误导临床评价 治疗小结 中国丙肝防治指南 所推荐的方案仍然是目前标准的治疗方案基因型是最重要的丙肝治疗预测因素决定大致的疗程EVR是最基本的疗效预测因素保证满意的疗效RVR是有效的疗效预测工具鼓励病人全程治疗根据治疗时的病毒学应答采取个体化治疗方案 RGT策略 是未来提高丙肝疗效降低复发率的治疗方向 乙肝丙肝抗病毒治疗的不同 1 乙肝丙肝急性肝炎多呈自限性易慢性化高达85 慢
