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1、支气管哮喘 南京市江宁医院张秀伟 概述 定义 支气管哮喘 bronchialasthma 简称哮喘 是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病 气道反应性增加可逆性气流受限反复发作性的喘息 气急 胸闷或咳嗽等症状常在夜间和 或 清晨发作 加剧 多数患者可自行缓解或经治疗缓解可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑 全球哮喘防治创议 globalinitiativeforasthma GINA GINA目前已成为防治哮喘的重要指南 流行病学 全球约有1 6亿患者各国患病率1 一13 不等中国患病率为1 4 资料显示13 14岁儿童的哮喘患病率为3 5 一般认为儿童患病率高于青壮年老年人群的患病率有增
2、高的趋势成人男女患病率大致相同发达国家高于发展中国家 城市高于农村约40 的患者有家族史 病因和发病机制 一 病因 病因不清个体变应性体质环境因素 包括某些激发因素 如过敏源 感染 食物 药物 气候变化 运动 妊娠等 遗传因素 亲属患病率高于群体患病率 哮喘的相关基因尚未完全明确 但有研究表明存在与气道高反应性 IgE调节和特应性相关的基因 二 发病机制不完全清楚变态反应 I型 速发型 III型 迟发型 气道炎症 airwayinflammation 气道反应性增高 AHR 神经因素 一 变态反应 体液 抗体 介导的和细胞介导的免疫 均参与哮喘的发病 抗原 激活T细胞 活化的辅助性T细胞产生I
3、L 4 5 10 13等 激活B淋巴细胞 合成特异性IgE 并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的IgE受体 变应原再次进入体内 细胞表面的IgE交联 合成 释放多种活性介质 平滑肌收缩 粘液分泌增加 血管通透性增高和炎症细胞浸润等 炎症细胞在介质的作用下 分泌多种介质 使气道病变加重 炎症细胞浸润增加 产生哮喘的临床症状 典型的变态反应过程 1 速发型哮喘反应 1AR 2 迟发型哮喘反应 LAR 3 双相型哮喘反应 DAR 变态反应 1 速发型哮喘反应 IAR IAR几乎在吸入变应原的同时立即发生反应 15 30分钟达高峰 2小时后逐渐恢复正常 变态反应 2 迟发型哮喘反应 LAR 吸入变应
4、原后6小时左右发病 持续时间长 可达数天临床症状重 常呈持续性哮喘表现肺功能损害严重而持久LAR是由于气道慢性炎症反应的结果 变态反应 3 双相型哮喘反应 DAR 二 气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质 气道炎症的启动机制 活化的Th2细胞分泌细胞因子 激活肥大细胞 嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞在气道浸润和聚集 分泌出50多种炎症介质和25种以上的细胞因子 构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络 气道反应性增高 气道收缩 粘液分泌增加 血管渗出增多 炎性介质 快速释放性介质 组胺继发释放性介质 前列腺素 PG 白三烯 LT 血小板活化因子 PAF 等 肥大细胞激发后 组胺 嗜酸
5、性粒细胞趋化因子 ECF A 中性粒细胞趋化因子 NCF A LT等介质肺泡巨噬细胞激发后释放血栓素 TX PG PAF等介质 加重气道高反应性和炎症 各种细胞因子及环境刺激因素 作用于气道上皮细胞 分泌内皮素 l及基质金属蛋白酶 MMP 并活化各种生长因子特别是转移生长因子 p TGF p 皮下成纤维细胞和平滑肌细胞 使之增殖而引起气道重塑 血管内皮及气道上皮细胞产生的粘附分子 AMs 介导白细胞与血管内皮细胞的粘附 白细胞由血管内转移至炎症部位 加重气道炎症过程 总结 哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞 炎症介质和细胞因子参与的相互作用的结果 关系十分复杂 有待进一步研究 三 气道高反应性 a
6、irwayhyperresponsiveness AHR 气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一AHR常有家族倾向 受遗传因素影响AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征 长期吸烟 接触臭氧 病毒性上呼吸道感染 慢性阻塞性肺疾病 COPD 等也可出现AHR 四 神经机制神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节 胆碱能神经 肾上腺素能神经 非肾上腺素能非胆碱能 NANC 神经系统 肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进a 肾上腺素能神经的反应性增加NANC释放舒张和收缩支气管平滑肌神经介质失调均与哮喘有关 发病机制示意图P71 病理 疾病早期 肉眼观解剖学上较少器质性改变 肉眼可见肺膨胀及肺气肿
7、肺柔软疏松有弹性 支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓 支气管壁增厚 粘膜肿胀充血形成皱襞 粘液栓塞局部可发现肺不张 病理 显微镜下 纤毛上皮细胞脱落 基底膜露出 杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变 肥大细胞 肺泡巨噬细胞 嗜酸性粒细胞 淋巴细胞与中性粒细胞浸润 气道粘膜下组织水肿 微血管通透性增加 支气管内分泌物贮留 反复发作 支气管平滑肌肌层肥厚 气道上皮细胞下纤维化 基底膜增厚等 临床表现 一 症状 发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽 严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸 干咳或咳大量白色泡沫痰 甚至出现发绀等 有时咳嗽可为唯一的症状 咳嗽变异型哮喘 哮喘症状可在数分钟
8、内发作 经数小时至数天 用支气管舒张药或自行缓解缓解数小时后可再次发作夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一 有些青少年 其哮喘症状表现为运动时出现胸闷 咳嗽和呼吸困难 运动性哮喘 二 体征 发作时胸部呈过度充气状态 有广泛的哮鸣音 呼气音延长 轻度哮喘或非常严重哮喘发作 哮鸣音可不出现 寂静胸 silentchest 严重哮喘患者可出现心率增快 奇脉 胸腹反常运动和发绀 非发作期体检可无异常 实验室和其他检查 一 痰液检查如患者无痰可通过高渗盐水超声雾化诱导痰方法进行检查 涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞 二 呼吸功能检查1 阻塞性通气功能障碍 FEVl FEV1 FVC 最大呼气中期流速
9、 MMEF 以及呼气峰值流速 PEF 均减少 肺容量指标 用力肺活量减少 残气量增加 功能残气量和肺总量增加 残气占肺总量百分比增高 缓解期上述通气功能指标逐渐恢复 2 支气管激发试验 bronchialprovocationtest BPT 测定气道反应性 激发剂为乙酰甲胆碱 组胺 吸入激发剂后其通气功能下降 气道阻力增加 运动亦可诱发气道痉挛 使通气功能下降 适用于FEVl在正常预计值的70 以上的患者 FEVl下降 20 可诊断为激发试验阳性 3 支气管舒张试验 bronchialilationtest BDT 测定气道气流受限的可逆性常用支气管舒张药有沙丁胺醇 特布他林等 FEVl较用
10、药前增加 12 且其绝对值增加 200ml PEF增加60L min或增加 20 可诊断为舒张试验阳性 4 PEF及其变异率测定 PEF可反映气道通气功能的变化 哮喘发作时PEF下降 若昼夜 或凌晨与下午 PEF变异率 20 则符合气道气流受限可逆性改变的特点 三 动脉血气分析 缺氧 PaO2降低PaC02下降 pH上升 表现呼吸性碱中毒重症哮喘 气道阻塞严重 缺氧加重并出现C02潴留 PaC02上升 表现呼吸性酸中毒 如缺氧明显 可合并代谢性酸中毒 四 胸部X线检查早期 两肺透亮度增加 呈过度充气状态 缓解期多无明显异常 并发呼吸道感染 见肺纹理增加及炎性浸润阴影 同时要注意肺不张 气胸或纵
11、隔气肿等并发症的存在 五 特异性变应原的检测 哮喘患者大多数为变应性体质 对众多的变应原和刺激物敏感 1 体外检测血清特异性IgE可较正常人明显增高 2 在体试验 皮肤变应原测试 指导避免变应原接触和脱敏治疗 临床较为常用 皮肤点刺法 吸入变应原测试 验证变应原吸入引起的哮喘发作 因变应原制作较为困难 且该检验有一定的危险性 目前临床应用较少 诊断 一 诊断标准1 症状 反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激 病毒性上呼吸道感染 运动等有关 2 体征 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性 以呼气相为主的哮鸣音 呼气相延长 3 症状可经治疗缓解或自行缓解 4 除外其他疾病
12、所引起的喘息 气急 胸闷和咳嗽 5 临床表现不典型者 无明显喘息或体征 至少应有下列三项中的一项 支气管激发试验或运动试验阳性 支气管舒张试验阳性 昼夜PEF变异率 20 符合l 4条或4 5条者 可以诊断为支气管哮喘 二 支气管哮喘的分期及病情严重程度分级急性发作期慢性持续期缓解期 1 急性发作期气促 咳嗽 胸闷等症状突然发生或加剧 常有呼吸困难 以呼气流量降低为特征 常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致 见表 2 7 1P73 2 慢性持续期 不同频度和 或 不同程度地出现症状 喘息 咳嗽 胸闷等 临床表现和肺功能可将慢性持续期的病情程度分为4级 见表 3 缓解期系指经过治疗或未经治疗症状
13、 体征消失 肺功能恢复到急性发作前水平 并维持4周以上 鉴别诊断 一 心源性哮喘心源性哮喘常见于左心衰竭 二 慢性阻塞性肺病多见于中老年人 有慢性咳嗽史 喘息长年存在 有加重期 有肺气肿体征 两肺可闻及干湿音 三 支气管肺癌 四 变态反应性肺浸润 热带嗜酸性粒细胞增多症 单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症 外源性变应性肺泡炎等 致病原为寄生虫 原虫 花粉 化学药品 职业粉尘等 多有接触史 症状较轻 常有发热 胸部X线 多发性 此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影 可自行消失或再发 肺组织活检也有助于鉴别 并发症 气胸 纵隔气肿 肺不张 慢性支气管炎 肺气肿和肺源性心脏病 治疗 目前尚无特效的治疗方法 治疗的目的
14、 控制症状 防止病情恶化 尽可能保持肺功能正常 维持正常活动能力 包括运动 避免治疗副作用 防止不可逆气流阻塞 避免死亡 一 脱离变应原 能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素 应立即脱离变应原 这是防治哮喘最有效的方法 二 药物治疗治疗哮喘药物主要分为两类 一 缓解哮喘发作此类药的主要作用为舒张支气管 故也称支气管舒张药 1 肾上腺素受体激动剂 是控制哮喘急性发作症状的首选药物 短效 2受体激动剂 沙丁胺醇 长效 受体激动剂有福莫特罗 沙美特罗及丙卡特罗 用药方法 吸入口服静脉注射 首选吸入法 速效 2受体激动剂 沙丁胺醇或特布他林MDI 每天3 4次 每次l 2喷 通常5 10分钟
15、即可见效 可维持4 6小时 长效 2受体激动剂 如福莫特罗4 5Ug 每天2次 每次1喷 可维持12小时 儿童或重症患者可在MDI上加贮雾瓶 spacer 持续雾化吸入 多用于重症和儿童患者 使用方法简单易于配合 2激动剂的缓释型及控释型 防治反复发作性哮喘和夜间哮喘 注射用药 用于严重哮喘 一般每次用量为沙丁胺醇o 5mg 滴速2 4ug min 易引起心悸 只在其它疗法无效时使用 2 抗胆碱药吸人抗胆碱药如 异丙托溴胺 为胆碱能受体 M受体 拮抗剂 受体激动剂联合吸入有协同作用 MDI 每日3次 每次25 75ug或用100 250ug ml的溶液持续雾化吸人 约10分钟起效 维持4 6小
16、时 不良反应少 少数患者有口苦或口干感 新选择性M3受体拮抗剂噻托溴铵作用更强 持续时间更久 可达24小时 不良反应更少 3 茶碱类抑制磷酸二酯酶 提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外 还能拮抗腺苷受体 刺激肾上腺分泌肾上腺素 增强呼吸肌的收缩 增强气道纤毛清除功能和抗炎作用 茶碱与糖皮质激素合用具有协同作用 茶碱应用 口服给药 氨茶碱控 缓 释茶碱 平喘作用可维持12 24小时 可用于控制夜间哮喘 一般剂量每日5 10mg L 用于轻一中度哮喘 静脉滴注维持量为0 6 0 8mg kg h 日注射量 1 0g 主要应用于重 危症哮喘 茶碱的主要不良反应 胃肠道症状 恶心 呕吐 心血管症状 心动过速 心律失常 血压下降 及多尿 偶可兴奋呼吸中枢 严重者引起抽搐乃至死亡 血浆茶碱浓度 其安全有效浓度为5 10mg L 发热 妊娠 小儿或老年 有肝 心 肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用 西咪替丁 甲氰咪胍 喹诺酮类 大环内酯类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢 应减少用药量 二 控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症 亦称抗炎药 1 糖皮质激素病理基础是慢性非特异性炎症吸入 口服和静
