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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状 HBV感染的流行情况 全世界HBV带毒者 3 5亿 中国HBV带毒者 1 2亿 慢性乙型肝炎 3000万 10 20 可发展为肝硬化 1 5 可发展为肝癌 病毒清除与血清转换 慢性HBV感染可以分为三个连续性的阶段 I 免疫耐受期 ii 免疫清除期 iii 后期在免疫清除期 可能最终出现乙肝病毒e抗原 HBeAg 血清转换血清转换一般伴有临床缓解病毒的清除是减轻或阻止肝损和疾病进展的关键因素 慢性乙型肝炎的特点 慢性乙型肝炎 HBV持续复制 肝脏病变持续存在和发展 慢性乙型肝炎的基本治疗原则 适时 合理的抗病毒治疗调节免疫促进肝细胞的修复与再生减少并发症的发生 慢
2、性乙肝抗HBV治疗的重要性和必要性 抑制HBV复制改善肝功能和肝脏病变减少肝炎病情复发减少肝硬化和肝癌的发生减低病死率 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一 干扰素 二 核苷类似物 三 免疫调节剂 一 非特异性免疫调节剂胸腺肽 胸腺素 1 左旋咪唑 中药等 二 HBV特异性免疫调节剂Pre S2和S蛋白疫苗CTL多肽疫苗DNA疫苗 疗效评价标准 生化学应答病毒学应答血清免疫学应答组织学表现 干扰素 对慢性乙型肝炎治疗的现状 干扰素 的疗效 干扰素 对慢性乙型肝炎治疗结束 即时 完全应答率为40 60 持久应答率为20 40 干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据5项长期随访 5 10年 研究结果 干扰素治疗完
3、全应答者的长期持续应答率 80 90 HBsAg阴转率 25 65 但亚洲患者极少阴转KorenmanJetal AnnInternMed1991 114 629LauDT etal Gastroenterology1997 113 1660niederau cetal NEnglJMed1996 334 1422LokASF etal Gastroenterology1993 105 1833LinSM etal Hepatology1999 29 976 NEngJMed1996 334 1422Gastroenterology1997 113 1660Hepatology1997 26
4、1338Hepatology1999 30 257 Gastroenterology1993 105 1833Hepatology1999 29 971Hepatology1997 26 1621 干扰素治疗慢性乙型肝炎的远期疗效 研究背景台北地区101例男性慢性乙型肝炎患者前瞻性随机化分组 干扰素治疗并远期随访11 5年研究目的评估干扰素治疗慢性乙型肝炎远期疗效 尤其对生存率和肝细胞癌防治的影响随访指标每3 6个月检测临床 生化 病毒学指标 监测HCC Hepatolo999 29 971 975 干扰素治疗后5年累积HBV DNA阴转率和ALT复常率明显增高 月 1 00 80 60 40
5、 20 0 01224364860728496 ALT实线 治疗组HBVDNA虚线 对照组 治疗组 对照组 干扰素治疗后7年累积HBeAg HBsAg转阴率明显高于对照组 累积清除率 月 1 00 80 60 40 20 0 01224364860728496 实线 治疗组虚线 对照组 干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低 HCC累积发病率 50 25 024681012 对照组 P 0 013 治疗组 随访时间 年 Hepatolo999 29 971 975 干扰素治疗患者的生存率更高 累积生存率 024681012 50 75 100 治疗组 P 0 018 对照组 随访时间 年 29 9
6、71 975 干扰素治疗的疗程 对于HBeAg阳性的病人 无论是否已出现治疗应答 建议干扰素疗程为4 6个月 6 12个月 对于HBeAg阳性的无应答者或HBeAg阴性的患者 12个月疗程更为有益 建议在干扰素治疗结束后继续随访6 12个月以观察是否有延迟应答 明确应答是否持久 从而确定是否需要复治或是采取其它治疗 应答率 HBeAg阳性且ALT水平高于正常值上限三倍的病人在结束干扰素治疗6到12个月后的应答率接近30 40 对照组仅为10 20 亚洲病人治疗应答率略低于白种病人 ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似 大于12个月的疗程可以提高HBeAg的血清转换率 慢性HBV感
7、染且ALT水平高的儿童 其对 干扰素治疗的应答率与成人相似 聚乙二醇化 2a 干扰素还需通过进一步的 期临床实验来验证 维持应答的持久性及其影响因素 治疗前ALT水平较低的病人 1 3 3 ULN 血清转换率较低 一旦达到HBeAg血清转换 大于80 的患者可获得持久的缓解 长期随访中部分病人还可出现HBsAg消失 但这种情况在亚洲病人中少见 HBeAg阴性而HBV DNA阳性患者 此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治疗应答 治疗结束后往往会复发 对复发病人复治的治疗应答率20 40 干扰素治疗慢性乙肝共识 持久应答率 20 40 几点共识 适应证 ALT升高 3 5 ULN HBeAg和
8、HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证 重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和E抗原阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程 5MUtiw 疗程 6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多 较大 PEG干扰素 的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 PEG即PolyethyleneGlycol 聚乙二醇PEG为大分子物质 与干扰素a连接成为大分子的聚乙二醇干扰素a PEG IFNa PegylatedInterferona PEGylatedInterferons 聚乙二醇干扰素 PEG 40kDa IFNa 2a PEGASYS PEG
9、12kDa IFNa 2b PEG Intron PEG干扰素的特性 水溶性 易迅速吸收无毒性分子量大 从肾脏排泄慢 半衰期明显延长达40h 一般干扰素为3 4h 随PEG逐惭降解缓释干扰素 使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168h 可每周注射1次降低抗原性 减少干扰素抗体的产生 PegylatedInterferons 25 50 75 100 125 150 2 4 6 8 10 12 14 Mon Tue Wed Thur Fri Sat Sun 25 50 75 100 125 150 5 10 15 20 25 Mon Tue Wed Thur Fri Sat Sun 0 0 Int
10、erferon3MIUGiven3TimeaWeek Time hoursover1week Pegylatedinterferon 2a180 gSubcutaneouslyOnceWeekly Time hoursover1week ClinPharmacolTher 1996 59 636 646 Interferon U ml PEG IFN ng ml APhaseIIOpenLabelStudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofPeginterferonalfa 2a 40KD vsInterferonalfa 2ainInterferon Na ve
11、PatientswithChronicHepatitisB GrahamCooksley M D AASLDAnnualMeetingDallas November2001 StudyDesign 48weeks 24weekfollow up EOF Studyweeks 48 194IFN naiverandomised 90 gPEG IFNa 2a 40KD qw 180 gPEG IFNa 2a 40KD qw 270 gPEG IFNa 2a 40KD qw 24weeks EOT 0 6 12 18 24 4 5MIUIFN 2atiw On TreatmentQuantitat
12、iveHBeAg 4 5MIUIFN 2a90 gPEG IFN 2a 40KD 180 gPEG IFN 2a 40KD 270 gPEG IFN 2a 40KD StudyWeeks MedianHBeAgreduction 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1 2 4 8 12 16 24 Baseline 20 随访结束后HBeAg转阴和转换率 TreatmentHBeAgLossSeroconversionIFNa 2a4 5MIUtiw n 51 25 25 PEG IFNa 2a 40KD qw90mg n 49 37 37 180mg n 46
13、35 33 270mg n 48 29 27 MeanLog10ReductioninHBVDNA Log10HBVDNA copies ml Studyweeks Baseline 5 6 7 8 9 10 1 2 4 8 12 16 20 24 0 5 10 15 20 25 30 Patientswithresponse End of Follow upCombinedResponse HBeAgloss HBVDNA 500 000copies ml ALTnormalization 4 5MIUIFN 2a 90 gPEG IFN 2a 40KD 180 gPEG IFN 2a 40
14、KD 270 gPEG IFN 2a 40KD 12 26 28 19 n 51 n 49 n 46 n 48 AbsoluteNeutrophilCountBefore During andAfterTherapy Meanneutrophils Weeks 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 PlateletCountBefore During andAfterTherapy Weeks Meanplatelets 核苷类药物研究的进展 抗HBV的核苷类似物 拉米夫定Lamivudine上市泛昔洛韦Famciclovir
15、III期洛布卡韦Lobucavir致癌作用已停止试验阿地福韦AdefovirIII期二脱氧氟硫代胞嘧啶FTC EmtricitabineII期氟甲阿糖尿嘧啶FMAU ClevudineII期氟二脱氧胞嘧啶FDDCI期环氧羟碳脱氧鸟苷BMS 200475III期 Entecavir L 脱氧胸苷L deoxythymidine LdT I II期 核苷类药物的作用机制 部分双链的DNA 胞浆膜 细胞核 细胞浆 内质网 A n 有感染性的HBV毒粒 DNA mRNA cccDNA 有感染性的HBV毒粒 有包膜的前基因组 肝细胞 转录 逆转录 翻译 核苷类药物 HBV的复制IFNHBVCCCDNA3
16、 5KbRNA2 4KbRNA2 1KbRNA0 8KbRNA核HBVP苷类负链DNA药HBVP物正链DNAHBcAgHBsAgPre S2HBxAgHBeAgPre S1HBsAg双链DNADNA多聚酶Pre S2 拉米夫定治疗慢性乙肝的优缺点 优点 1 抑制HBV作用快而强2 毒性低 不良反应轻 安全性好3 口服使用方便 拉米夫定治疗慢性乙肝的优缺点 缺点 1 须长期治疗 难以确定疗程2 治疗后未出现HBeAg血清转换者 停药后易复发 3 长期治疗可发生病毒变异及耐药 可引起病情复发 LAM临床应用中的一些问题 HBV的亚临床携带者高胆红素血症重症肝炎活动期肝硬化 失代偿期肝硬化如何停药疗程ALT升高 2003年共识 主要内容 适应证疗效评价疗程监测和随访疗效影响因素 治疗过程中ALT升高处理停药 复发 再治疗YMDD变异株的出现 临床表现和处理特殊患者的应用联合治疗 适应证与给药途径 适应症拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶 ALT 升高和病毒活动复制的 肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗 剂量和给药途径每日一次每次100mg 口服 HBeAg血清转换率 HBeAg阳性且接
