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1、第三章注射剂与眼用制剂 第一节注射剂的概述 一 注射剂的定义和分类注射剂 Injection 系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液 乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末 一 溶液型注射剂 二 注射用无菌粉末 三 混悬型注射剂 四 乳剂型注射剂 二 注射剂的特点 一 药效迅速作用可靠 二 适用于不宜口服的药物 三 适用于不能口服给药的病人 四 可以产生局部定位作用 缺点 1 使用不便且注射疼痛2 制造过程复杂 三 注射剂的给药途径 一 静脉注射静脉注射分静脉推注和静脉滴注 油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射 凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物 均不宜静脉给药 二 脊椎腔注射
2、其渗透压应与脊椎液相等 体积在10ml以下 抗肿瘤药物采用动脉内注入 直接进入靶组织 提高了药物疗效 continue 三 肌内注射肌内注射一次剂量一般在5ml以下 除水溶液外 油溶液 混悬液均可作肌内注射 四 皮下注射注射于真皮和肌内之间 药物吸收速度稍慢 注射剂量通常为1 2ml 皮下注射剂主要是水溶液 五 皮内注射皮内注射系注于表皮和真皮之间 一次注射量在0 2ml以下 常用于过敏性试验或疾病诊断 如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液 四 注射剂的质量要求 一 无菌 二 无热原 三 澄明度 四 安全性 五 渗透压 六 pH 七 稳定性 八 降压物质 第二节注射剂的溶剂与附加剂 一 注射用水二
3、 注射用油三 其他注射用溶剂 一 乙醇 二 甘油 三 丙二醇 四 聚乙二醇 Polyethyleneglycols PEG 五 苯甲酸苄酯 六 二甲基乙酰胺 Dimethylacetamide DMA 一 注射用水 一 注射用水 纯化水 灭菌注射用水与制药用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 纯化水为原水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水 不含任何附加剂 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水 不得用于注射剂的配制 灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水 灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶解或注射液的稀释剂 制药用水包括纯化水 注射用水与灭菌注射用水 二 注射用
4、水的质量要求 注射用水的质量要求在 中国药典 2005年版中有严格规定 除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 铵盐 二氧化碳 易氧化物 不挥发物及重金属等均应符合规定外 还必须通过热原检查 三 热原 热原 Pyrogens 是微生物的代谢产物 大多数细菌都能产生 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原 霉菌甚至病毒也能产生热原 致热现象及可能原因 根据热原现象而导致一个假设 即细菌性热原本身不引起发热反应 但热原使多型核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原 endogenouspyrogen 它作用于视丘下部体温调节中枢 可能引起5 羟色胺的升高而导致发热 1 1 热原的组成
5、 热原是微生物的一种内毒素 它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间 内毒素是由磷脂 脂多糖和蛋白质所组成的复合物 其中脂多糖 lipopolysaccharide 是内毒素的主要成分 具有特别强的热原活性 因而大致认为内毒素 热原 脂多糖 脂多糖的化学组成因菌种不同而异 热原的分子量一般为10 105左右 1 热原的性质 1 耐热性一般说来 热原在60 加热1小时不受影响 100 也不会发生热解 在180 3 4小时 250 2 滤过性热原体积小 约在1 5nm之间 故一般滤器均可通过 但活性炭可以吸附热原 3 水溶性热原能溶于水 4 不挥发性热原本身不挥发 但在蒸馏时 往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水
6、 故应设法防止 continue 5 其它热原能被强酸 强碱破坏 也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化 超声波也能破坏热原 3 污染热原的途径 1 从溶剂中带入 2 从原料中带入 3 从容器 用具 管道和装置等带入 4 制备过程中的污染 5 从输液器带入 4 热原的除去方法 1 高温法 2 酸碱法 3 吸附法常用量为0 1 0 5 此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原 4 离子交换法 5 凝胶滤过去 6 用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原 7 超滤法也能除去热原 二 注射用油 注射用油的质量要求 碘值为79 128 皂化值为185 200 酸值不大于0 56 酸值说明油中游离脂肪酸的多少
7、酸值高质量差 碘值说明油中不饱和键的多少 碘值高 则不饱和键多 油易氧化 不适合注射用 皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少 可看出油的种类和纯度 三 其他注射用溶剂 一 乙醇浓度可高达50 如氢化可的松注射液 可供肌肉或静脉注射 但浓度超过10 肌内注射就有疼痛感 二 甘油利用它对许多药物具有较大溶解性的特点 常与乙醇 丙二醇 水等混合应用 常用浓度一般为1 50 三 丙二醇即1 2 丙二醇 高温下 250 以上 可被氧化 其特点是溶解范围较广 可供肌内 静脉等给药 常用浓度为1 50 四 聚乙二醇 Polyethyleneglycols PEG 聚乙二醇分子式可用HOCH2
8、 CH2OCH2 nCH2OH表示 PEG300 400 此数字表示平均分子量 PEG300常用浓度为1 50 五 苯甲酸苄酯 六 二甲基乙酰胺 Dimethylacetamide DMA 四 注射剂的附加剂 增溶剂 助溶剂 湿润剂或乳化剂 螯合剂 抗氧剂 抑菌剂 缓冲剂 助悬剂 等渗调节剂 填充剂 稳定剂 保护剂 局麻剂 止痛剂 第三节注射剂的制备 一 注射剂车间的设计与生产管理二 注射剂的容器和处理方法 一 注射剂容器种类和式样 二 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 二 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 1 安瓿玻璃应无色透明 2 应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性 3 要有足够的物理
9、强度 4 应具有高度的化学稳定性 5 熔点较低 6 不得有气泡 麻点及砂粒 玻璃的组成 三种玻璃 中性玻璃 含钡玻璃与含锆玻璃 中性是低硼硅酸盐玻璃 作为近中性或弱酸性注射剂的容器 含钡玻璃 可作碱性较强注射剂的容器 含锆玻璃 系含少量氧化锆的中性玻璃 耐酸 耐碱性均好 不易受药液侵蚀 continue 三 安瓿的检查 四 安瓿的切割与圆口 五 安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮 进行热处理 一般使用离子交换水 质量较差的安瓿须用0 5 的醋酸水溶液 灌满后 以100 30分钟热处理 安瓿洗涤法 甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种1 甩水洗涤法甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净的水 再用甩水机将水甩出
10、如此反复三次 2 加压喷射气水洗涤法它是利用已滤过的蒸馏水与已过滤的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤 continue 六 安瓿的干燥或灭菌一般要在烘箱内用120 140 温度干燥 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180 干热灭菌1 5小时 三 注射液的配制与滤过 一 注射液的配制1 原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药 有时不易获得专供注射用规格的原料 活性炭要使用针剂用炭 原料按处方规定计算其用量 2 配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅 同时应装配轻便式搅拌器 夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却 铝质容器 不宜使用 调配器具使用前 要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净 临用前用
11、新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用 每次配液后 一定要立即刷洗干净 玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75 乙醇放置 3 配制方法配液方式有两种 稀配法 原料质量好的可用此法 浓配法 溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去 配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时 剧毒药品注射液 配制时要特别细心 有些仪器宜分开使用 对于不易滤清的药液可加0 1 0 3 的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗 也可加入纸浆或纸浆混炭过滤 效果较好 但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用 特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附 活性炭在酸性溶液中吸附作用较强 在碱性溶液中有时出现 胶溶 或脱吸附作用 反使溶液中的杂质增加 故活性炭最
12、好用酸处理并活化后使用 配制油性注射液一般先将注射用油在150 160 1 2小时灭菌 冷却后进行配制 二 注射液的滤过 1 滤过机理及影响滤过的因素截留与深层滤过2 滤器的种类与选择 1 垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成 通常有垂熔玻璃漏斗 垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种 根据滤板孔径大小制成1 6号 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤 6号作无菌滤过 2 砂滤棒 板框压滤器与微孔滤膜滤器 微孔滤膜 微孔滤膜在注射剂应用较多 常用醋酸纤维膜 硝酸纤维膜等 滤膜应进行有关性能测定 微孔滤膜的性能测定 通常主要测定孔径大小 孔径分布 流速等 孔径大小测定一般用气泡
13、法 每种滤膜都有特定的气泡点 它是滤膜孔隙度额定值的函数 是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力 continue 微孔滤膜的物理化学性质 纤维素混合酯滤膜 商品名叫MF Millipore 在干热125 以下在空气中是稳定的 在125 以上就逐渐分解 故在121 热压灭菌 滤膜不受影响 过滤液体可在85 条件下进行若干小时 聚四氟乙烯膜在260 的高温 也不受影响 纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液 稀酸和稀碱 脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体 它不适用于酮类 酯类 乙醚 乙醇混合溶液 也不适用于强酸和强碱 在上述不能使用纤维素酯滤膜情况下 可用尼龙膜或聚四氟乙烯膜代替 特别是聚四氟乙烯
14、滤膜 强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响 国产醋酸纤维与硝酸纤维混合酯滤膜在pH3 10范围内可以使用 pH高至11则膜水解破裂 如磺胺嘧啶钠注射液则不宜使用此种膜过滤 因有使膜脆裂的危险 10 20 的乙醇 2 的苯甲醇 50 的甘油 30 50 的丙二醇 实验证明对膜没有影响 而2 的吐温80对膜有显著影响 此外 聚乙二醇400可以使膜溶解 尼可刹米注射液通过此种滤膜使孔径消失成透明状 3 钛滤器 钛滤器有钛滤棒与钛滤片 钛滤器抗热震性能好 强度大 重量轻 不易破碎 过滤阻力小 滤速大 注射剂的脱炭过滤 可以使用F2300G 30的钛滤棒 最大孔径不大于30 m 注射液的除微粒预滤过则可选
15、用F2300G 60的钛滤片 最大孔径不大于60 m 3 滤过装置 1 高位静压滤过装置此法压力稳定 质量好 但滤速稍慢 2 减压滤过装置此法适应于各种滤器 设备要求简单 但压力不够稳定 操作不当 易使滤层松动 影响质量 3 加压滤过装置压力稳定 滤速快 质量好 产量高 由于全部装置保持正压 如果滤过时中途停顿 对滤层影响也较小 同时外界空气不易漏入滤过系统 四 注射液的灌封 灌封包括灌注药液和封口两步 药液灌封要求做到剂量准确 药液不沾瓶 不受污染 注入容器的量要比标示量稍多 以抵偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头的吸留而造成的损失 保证用药剂量 易流动液体可增加少些 粘稠性液宜增加多点
16、四 注射液的灌封 安瓿封口要严密不漏气 颈端圆整光滑 无尖头和小泡 封口方法分拉封和顶封两种 由于拉封封口严密 不会象顶封那样易出现毛细孔 故目前多主张拉封 粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿 都必须拉封 灌封操作分手工灌封和机械灌封 三 通气问题 安瓿内通入惰性气体以置换安瓿中的空气 常用的有氮气和二氧化碳 高纯度的氮可不经处理 纯度差的氮气可先通过缓冲瓶 然后经硫酸 碱性焦性没食子酸 1 的高锰酸钾溶液处理 二氧化碳可用装有浓硫酸 硫酸铜溶液 1 的高锰酸钾溶液与50 甘油溶液的洗气瓶处理 通气时安瓿先通气 再灌注药液 最后又通气 五 注射剂的灭菌和检漏 一 注射剂的灭菌1 5ml安瓿可用流通蒸气100 30分钟 10 20ml安瓿使用100 45分钟 灭菌时间还可根据情况延长或缩短 不同批号或相同的色泽 不同品种的注射剂 不得在同一灭菌区同时灭菌 注射剂从配制到灭菌 必须在规定时间内完成 一般12小时 流通蒸气灭菌100 30分钟能否彻底灭菌 尚有争论 因此 凡能耐热的产品 宜采用115 30分钟灭菌 二 检漏 检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器 灭菌完毕后 稍开锅门 从进水管 放
