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1、主要内容 基因指导的个体化治疗肺癌驱动基因突变谱靶向治疗耐药问题基因检测研究进展 通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS 14家LCMC成员单位入组1102例转移性肺腺癌患者 检测KRAS EGFR HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MEK1 NRAS突变 ALK重排和MET扩增 1007例至少一个基因检测的患者中 622例检测到至少一个驱动基因状态的改变 733例行多重基因组检测的患者中 465例检测到至少一个基因状态改变 JohnsonBE etal 2013ASCOAbstract8019 LCMCIncidenceofMutationDetected 通过驱动基因选择靶向治
2、疗可以延长患者OS 279例 28 伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中 总生存分析如下 结论 伴有已确定驱动突变的患者中 接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究 JohnsonBE etal 2013ASCOAbstract8019 NSCLC驱动基因突变谱 欧美人群 迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究 BarlesiF etal 2013ASCOAbstract8000 GiacconeG etal 2013ASCOAbstrac
3、t7513 首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究 NSCLC腺癌基因突变谱 亚洲研究 EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 WuYL etal 2011 早期肺腺癌中EGFR突变率和晚期相似 ZhangX etal 2013ASCOAbstract1547 YangPC etal 2012ASCOAbstract1534 8023 NTRK1基因融合作为肺癌新的癌基因靶点 结论在肺腺癌中通过NGS FISH发现了一种新的癌基因NTRK1融合需要开展更多研究以明确NTRK1融合在肺癌中的发生率和特征该研究提示需要在NTRK
4、1融合阳性患者中开展前瞻性Trk抑制剂的临床研究 DoebeleRC etal 2013ASCOAbstract8023 3 91 3 3 肺鳞癌驱动基因突变研究 71肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 GovindanR etal 2012ASCOAbstract7006 2013ASCO 178例肺鳞癌标本127例 75 患者确认潜在治疗靶点检测基因拷贝数 外显子突变 mRNA表达和启动子甲基化 2012ASCO 40 9 的鳞癌患者存在联合基因突变 表明了鳞癌患者基因型的复杂性 NSCLC中FGFR1基因拷贝数
5、增加 475例已行手术切除的I III期NSCLC 多因素分析 在校正吸烟 性别和肿瘤大小后 伴FGFR1基因扩增的I II期肺鳞癌患者的OS显著长于FGFR1未扩增的患者 HR 0 26 95 CI 0 08 0 84 P 0 02 18 的脑转移出现FGFR1拷贝数增加 而相应原发部位无增加 TangXM etal etal 2013ASCOAbstract7552 FISH IHC检测 FGFR1基因扩增 手术切除的肺鳞癌患者中FGFR1扩增对预后的影响 HellmannMD etal etal 2013ASCOAbstract7559 63例经组织病理学证实 临床已切除肺鳞癌评估FGF
6、R1状态与临床特征 和DFS 之间的关系FGFR1扩增定义为FGFR1拷贝数 2 2xCEP8拷贝数结果 FGFR1扩增与年龄 p 0 99 性别 p 0 99 吸烟史 p 0 32 或疾病分期 p 0 18 之间无相关性多因素分析发现 FGFR1扩增与DFS改善显著相关 HR3 2 95 CI1 1 9 4 Log rank Fisher s精确检验 PI3K通路驱动IV期肺鳞癌患者的转移模式和生存 68例IV期肺鳞癌患者的FFPE肿瘤标本FGFR1扩增 FISH PIK3CA突变 Sequenom PTEN缺失 IHC PTEN突变 外显子测序 采用Kaplan Meier法估算生存率采用
7、Log rank检验和Cox比例风险法进行组间比较 PaikPK etal 2013ASCOAbstract8022 OS单因素分析 OS多因素分析 考虑到年龄 性别 KPS因素后 仍然显示PI3K与生存期短相关HR 3 3 95 CI 1 5 7 p 0 03 转移部位的驱动基因分析脑转移在鳞癌中不常见 但在PI3K异常肿瘤高达22 脑转移仅出现在PI3K异常肿瘤 PI3K通路驱动IV期肺鳞癌患者的转移模式和生存 PaikPK etal 2013ASCOAbstract8022 结论 IV期PI3K异常肺鳞癌患者的生存较差脑转移在PI3K异常的患者中更常见 且仅出现在PI3K异常的患者中PI
8、3K通路活化具有不同的生物学特点 以该通路为靶点的治疗方法可能是伴脑转移的肺鳞癌患者的一种有效治疗策略 小结 在不同病理类型中 肺癌驱动基因突变谱存在明显的差异即使同样的病理类型中 东方人群与西方国家人群 高加索人种 并不完全相同常见的突变基因方面 EGFR突变在亚裔 包括中国 人群中的发生率明显高于白种人群 30 vs 17 而K RAS突变则在白种人群的发生率远高于亚裔人群鳞癌患者的基因型较腺癌或更加复杂 其对生存的预后预测作用更加明显 已经足够了吗 靶向治疗耐药后基因突变研究 针对驱动基因突变研制的分子靶向药物在晚期NSCLC治疗方面已经显现出巨大的优势 表皮生长因子受体 EGFR 敏感
9、突变的患者 可从EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 治疗中获得更好的疗效 但几乎所有患者迟早均要发生EGFR TKI获得性耐药 中位无进展时间只有8 12个月当靶向治疗后出现耐药时 临床上面临众多治疗困惑 也是当今肺癌个体化治疗的研究热点之一 EGFR TKI耐药机制 EGFR二次突变 其他致癌基因激活 SequistLV etal SciTranslMed2011 3 75 AdaptedfromSequistLV etal 2012ASCO cMET ErbB3激活和过表达在EGFR TKI耐药过程中的作用 研究目的 1 根据RTKs和通路蛋白的表达 激活比较ORR2 评价EGFR
10、 TKI治疗期间RTK和通路蛋白的调节3 在接受EGFR TKI治疗的患者中 评估EGFR基因突变的激活和RTK激活的相关性 RTK 络氨酸激酶 AhnMJ etal 2013ASCOAbstract11113 EGFR TKI治疗NSCLC耐药过程中cMET ErbB3激活和过表达的作用 无论EGFR突变状态如何 EGFR cMET相对水平高的患者PFS显著更好随着cMET参与的程度越高或E M指数越低 NSCLC的临床获益越差PFS越短 8个月 的患者 结论 cMET和ErbB3在NSCLC患者对EGFR TKI产生耐药过程中具有重要作用E M指数及其活化可作为选择EGFR抑制剂和cMET
11、抑制剂的预测标志物 但还需要前瞻性临床研究的验证 AhnMJ etal 2013ASCOAbstract11113 NGS发现NSCLC靶向治疗新的合并突变 在人类H3255NSCLC细胞株 携带EGFRL858R 但无BRAFV600E 对厄洛替尼敏感 中 BRAFV600E的过表达会导致耐药性的产生BRAFV600E介导的厄洛替尼耐药可通过BRAF抑制剂Vemurafenib逆转 结论 EGFR突变NSCLC可包含额外BRAF致癌驱动突变且在治疗前发生率低EGFRTKI治疗可以导致BRAFV600E表达肿瘤细胞扩增 产生获得性EGFRTKI耐药 而BRAF抑制剂治疗后可逆转 10倍 Bla
12、kelyCB etal 2013ASCOAbstract11004 收集EGFR TKI治疗前及EGFR TKI耐药后的FFPE标本 使用IlluminaHiSeq2000进行398个肿瘤相关基因的外显子测序 伴T790M突变的EGFR突变型NSCLC患者中ROR1mRNA表达 来自EURTAC研究 入组EURTAC研究中的95例患者 65 伴有治疗前T790M突变 评估45例患者的ROR1表达与治疗和生存的关系 结论 高ROR1表达显著限制伴T790M突变患者的PFSROR1导向治疗可提高厄洛替尼治疗伴ROR1过表达的EGFR突变型NSCLC患者的疗效 仅在低ROR1表达者中有效 Karac
13、haliouN etal 2013ASCOAbstract11027 EGFR TKI获得性耐药的综合基因组分析 从11例EGFR突变NSCLC患者中获取厄洛替尼敏感性和耐药性肿瘤的FFPE活检标本从所有肿瘤和相应正常组织标本中提取DNA 进行全外显子组测序从所有肿瘤标本中提取RNA 进行全转录组测序 WeissmanJS etal 2013ASCOAbstract11010 通过全外显子和转录组测序对厄洛替尼获得性耐药的EGFR突变NSCLC的肿瘤标本进行完整基因组分析 本研究 证实了完整基因组分子测序在接受靶向治疗的NSCLC患者的临床管理中具可行性和实用性发现了NSCLC患者中厄洛替尼获
14、得性耐药的已知和新的分子生物标志物揭示了在NSCLC患者中调控干细胞和神经元表型以及免疫逃逸的遗传事件在厄洛替尼获得性耐药中具重要作用 而这一作用以往却被忽略了使我们深入了解了NSCLC中逃逸EGFR癌基因抑制的分子发病机制 WeissmanJS etal 2013ASCOAbstract11010 耐药驱动基因研究小结 耐药后驱动基因图谱发生了变化 且这种变化在靶向治疗的同时不断演变更多的实验认为这种变化是靶向治疗后基因筛选的结果耐药后再次活检是明确新的致癌驱动基因的有效方法更多针对获得性耐药的药物正在研发中 基因检测改变了我们的临床实践 基因检测技术 新一代测序技术 所谓新一代测序方法 包
15、括大量基于不同技术的方法 都采用了大规模矩阵结构的微阵列分析技术 阵列上的DNA样本可以被同时并行分析 测序是利用DNA聚合酶或连接酶以及引物对模板进行一系列的延伸 通过显微设备观察并记录连续测序循环中的光学信号实现的 MitraRD etal AnalBiochem 2003 320 55 65ShendureJ etal Science 2005 309 1728 1732 优势 通过临床新一代测序技术 NGS 揭示基因变异高检出率以指导肺癌的靶向治疗 386个肺癌FFPE标本 95 为NSCLC 367 386 通过NGS为基础的诊断性检验方法来描绘基因变异图谱检测182个癌症相关基因的
16、3320个外显子检测肿瘤中重排频率较高的14个基因的37个内含子结果 确认1205个基因改变 平均每个肿瘤3 31个改变 0 10 85 310 标本包含 1个可作为靶点的基因改变 平均每个标本1 79个 0 6 在68 248 的肿瘤中 至少1个检测到的基因变异会被目前 热点 检测 所遗漏 AliSM etal 2013ASCOAbstract8020 可作为靶点的基因改变定义为具有相应的靶向抗肿瘤药物或能够在临床研究中加以评价的基因靶点改变 热点检测包括EGFR KRAS和EML4 ALK等 通过临床新一代测序 NGS 揭示基因变异高发生率以指导肺癌的靶向治疗 结果 结论 该研究发现了通过热点检测所无法检测到的一系列基因变异 可显著提高驱动基因的检出率 指导靶向治疗决策 AliSM etal 2013ASCOAbstract8020 actionablegenomicalterations GA inlungcancer LC 新一代测序技术检测NSCLC细针吸取标本 在19例NSCLCFNA组织中发现97个GA 平均每例患者5 1个变化68 患者的TP53上具有GA 21 在KR
