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1、第九章心血管药物 第一节强心药 第二节抗心律失常药 第三节抗高血压药 第四节降血脂药 第一节强心药引言 近年来 随着人类寿命的延长人口老龄化程度日趋严重 与其密切相关的心血管疾病的死亡率已跃居各疾病之首 而分子生物学 遗传学 发病机理方面的研究取得长足进展 这大大促进了心血管新药的研发 近20年心血管疾病治疗药物的更新率已达50 以上 超过其它各类药物 心力衰竭是一种心肌收缩力减弱的疾病 症状是心输出量明显不足而心脏血容量有所增加 因此又称为充血性心力衰竭 一 强心药分类 强心苷类非强心苷类 一 强心甙类 强心苷类早在公元前1500年便作为药用 也是一种毒物 纯品的强心苷使用至今百余年 目前
2、仍是治疗心衰的重要药物 概念 强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物 能选择性地作用于心脏 增强心肌收缩力 并对心肌自律性 传导性和不应期具有典型效应的药物 临床主要用于治疗慢性心功能不全 充血性心力衰竭 及某些心律不齐 从甙元结构分类 强心甾烯类分类蟾蜍二烯类 结构特点 强心甙 甙元 甾核和不饱和内酯环 糖 配糖基 单糖或低聚糖 重点药物1 强心甾烯类 1 地高辛 起效快 持续时间短 因此其毒性反应较易控制 2 洋地黄毒甙 是洋地黄类叶子中的主要活性甙 半衰期长 2 蟾蜍二烯类蟾蜍毒甙海葱甙元 三 强心甙类药理增强心肌收缩力 提高衰竭心脏的效率 但并不相应增加氧的消耗 增加心输出量
3、 减少心脏的容量和降低静脉血压 并有利尿及减轻水肿作用 它还可减慢窦性心律 减弱神经传导 延长房室节的有效不应期 因而可治疗室上性心动过速 二 非强心甙类 1 磷酸二酯酶抑制剂氨利酮 是一种新型正性肌力作用药物 能加强心肌收缩力 并能轻度扩张阻力血管 该药可作为替代洋地黄类强心甙的候选药 甲腈利酮 2 受体激动剂 受体激动剂为另一类在临床上使用的强心药物 心肌上的肾上腺素受体多为 1 受体 当兴奋 1 受体时 可产生一个有效的心肌收缩作用 其机理在于能激活腺苷环化酶 使三磷酸腺苷 ATP 转化为cAMP 促进钙离子进入心肌细胞膜 从而增强心肌收缩力 代表药物 多巴酚丁胺 心律失常症状心动过速心
4、律不齐心动过缓 第二节抗心律失常药 当心肌收缩的电脉冲激活顺序发生了改变 或在产生电脉冲的点以及在电脉冲传导至心肌时有不正常的速率出现 就会造成心律失常 许多因素都可影响心脏的节律 如起搏细胞不能正常发挥功能 动脉粥样硬化 甲状腺功能亢进 肺病都可能成为心律失常的起因 心律失常可分为快速型和缓慢型 缓慢型心律失常一般应用阿托品或肾上腺素类药物治疗 效果不佳者可安装起搏器 一 分类 受体阻滞剂 延长动作电位时程药 有效延长不应期 钙拮抗剂 A 延缓传导 延长有效不应期 消除折返性心律失常 B C 抗心律失常药物的作用及分类 类延缓传导 延长有效不应期消除折返性心律失常 A类 1 奎尼丁与心肌细胞
5、膜上钠通道蛋白结合 使钠通道狭窄或关闭 阻止钠内流 临床用于治疗心房颤动 阵发性心动过速和心房扑动 奎宁是从金鸡纳树皮中分离得到的生物碱 它的对映异构体是奎尼丁 2 盐酸普鲁卡因胺有较好的抗心律失常作用 且更安全 B类酰胺类局麻药 利多卡因 口服无效 主要通过缩短复极化 提高颤动阈值而发挥治疗心律失常作用 美西律 慢心律 可口服和注射 作用时间长 氨酰甲苯胺 C类 氟卡尼和恩卡尼 类 受体阻滞剂 1 作用机制 直接作用于心脏上 1受体 抑制交感兴奋 2 重点药物 心得安 普萘洛尔 具有很强的 受体阻滞作用 毒副作用很小 广泛用于心律失常 高血压及心绞痛的治疗 副作用 支气管痉挛及哮喘加重 阿替
6、洛尔 作用时间长 且比较安全 美托洛尔 1受体阻滞作用仅次于阿替洛尔 口服吸收完全醋丁洛尔倍他洛尔纳多洛尔分子式见P169 表7 2 以上6种要求记住3个 类 延长动作电位时程药 有效延长不应期 胺碘酮延长房室结 心房和心室肌纤维的动作电位时程和有效不应期 延缓传导 临床适用于室性和室上性心动过速和早搏 阵发性心房扑动和颤动及预激综合症 对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效 副作用 长期使用本品有皮肤色素沉积 眼角膜亦可发生微弱沉着 因与甲状腺素有相似的结构 顾客引起甲状腺功能紊乱 大剂量用药 少数病例可发生低血压 心力衰竭等 溴苄铵 类 钙拮抗剂 抑制Ca 缓慢内流 重点药物
7、 维拉帕米 异博定 地尔硫卓 抑制钙内流而降低心脏舒张期自动去极化率 使窦房结的发放冲动减慢 同时减慢传导及延长不应期以缓解心律失常 第三节抗高血压药 成人静息时血压为160 95mmHg或以上为高血压 血压的高低决定于心输出量 受交感神经系统调节全身血管阻力 受肾素 血管紧张素系统调节 高血压产生原因 1 心输出量增加 2 血管阻力增大 高血压产生过程的示意图 高血压 交感神经介质 去甲肾上腺素 保留钠离子的作用 交感神经系统 分类 类利尿药 类交感神经抑制药 类血管扩张药 类钙通道阻滞剂 类血管紧张素转化酶抑制剂 类 利尿药 一 噻嗪类 三 袢利尿药 四 保钾利尿药 二 喹唑啉酮类 一 噻
8、嗪类 氯噻嗪 作用弱 氢氯噻嗪 应用最多的利尿药 作用温和 持久 可单用于轻度高血压 但多与其它降压药合用 以增强药效 氢氟噻嗪 C6吸电性取代 作用 氯噻酮 临床作用最广的利尿降压药 且长效 二 喹唑啉酮类 三 袢利尿药 呋喃苯胺酸速尿腹安酸呋噻米 四 保钾利尿药 1 直接作用的利尿药 氨苯蝶啶阿米洛利2 醛固酮拮抗剂 螺内酯安替舒通 1 可乐定 兴奋中枢IR1受体 抑制外周去甲肾上腺素的释放 有镇静 口干副作用 与兴奋 2受体有关 2 莫索尼定 降压作用同可乐定 但不产生镇静作用 类交感神经抑制药 甲基多巴因在体内可被代谢为 甲基去甲肾上激素而具有抗高血压作用 类血管扩张药 可直接作用于小
9、动脉平滑肌 使血管扩张 血压下降1 肼酞嗪2 双肼酞嗪 3 米诺地尔 作用较肼酞嗪强 适用轻度高血压 Ca 内流 心肌收缩力 心律 血管平滑肌松弛 血压 减少心肌作功量和耗氧量 抗心绞痛 类钙拮抗剂70年代初用于临床 P209 作用机理 钙离子进入肌细胞在肌肉收缩过程中起重要作用 钙拮抗剂阻止心肌 血管平滑肌细胞外的钙离子内流 能减弱收缩力 扩张血管 减少心肌耗氧量 并能增加心肌供氧 故可用于心绞痛和心律不齐 由于松弛血管平滑肌 减少血管外周阻力而产生降压作用 也可能部分由于血管壁上 受体缺钙而不能激活 导致降压 因此可用作降压药 分类 按化学结构 一 异搏定类 维拉帕米 二 二氢吡啶类 硝苯
10、地平 三 地尔硫卓类 盐酸地尔硫卓 一 异搏定类 维拉帕米 异博定 P209 210 9 39 左旋是室上性心动过速首选药 降压作用较温和 作用持续时间短 对轻度和中度高血压具有安全有效地降压作用 不干扰血糖 血脂代谢 对肾素系统无影响 二 二氢吡啶类 目前临床上应用最为广泛 作用最强的一类钙拮抗剂 是目前首选的降压药 无抗心律失常的作用 硝苯地平 心痛安 P211急性降压首先降压效应快 可舌下含服 尼群地平 尼索地平 选择性扩张冠脉和体循环血管 用作抗心绞痛和降压药 三 地尔硫卓类 地尔硫卓P213 特异性很高的钙拮抗剂 适宜于老年人 只扩张冠状动脉血管 而对外周血管影响很小 副作用小 广泛
11、用于治疗包括变异性心绞痛在内的多种缺血性心脏病 尤其是变异型心绞痛和冠脉痉挛之心绞痛以及室上性心律失常的预防 水钠潴留 类血管紧张素转化酶抑制剂 ACE抑制剂分类及重点药 含巯基ACEI 卡托普利及阿拉普利 含羧基ACEI恩那普利及赖诺普利 含磷基ACEI福辛普利 人体内的脂蛋白由于体积 电荷 密度不同分为1 乳糜微粒 CM 2 极低密度脂蛋白 VLDL 3 中密度脂蛋白 IDL 4 低密度脂蛋白 LDL 5 高密度脂蛋白 HDL 其中2与4的增加是造成动脉粥样硬化的主要原因 第四节降血脂药 抗动脉粥样硬化 一 高血脂症病理 高脂血症血浆胆固醇 230mg 100ml甘油三酯 140mg 10
12、0ml加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱 高血压 肥胖 血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 高血脂症病理 过量的极低密度脂蛋白 VLDL 和低密度脂蛋白 LDL 在动脉血管壁内膜局部沉淀形成动脉粥样硬化斑块 损伤血管 而动脉粥样硬化则是冠心病的主要起因 当血脂长期升高后 脂蛋白及其分解产物 将逐渐沉积于血管壁上 并伴有纤维组织生成 使血管变窄 弹性减小 最后可导致血管栓塞 二 降血脂药发展 应用降血脂药可以降低血脂含量 减缓动脉粥样硬化的形成 因此 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药 一 烟酸类 重点药物 烟酸 扩张皮肤血管 5 氟烟酸 属前药 二 苯氧丁酸类 1 重点药物 氯贝丁酯 安妥明
13、氯苯氧丁酸 本氧丁酸衍生物具有一定的降胆固醇作用 而降低甘油三酯的作用更好 降脂铝 无特殊味道 对胃无刺激 苄氧贝特 9 67 甲状腺素 两者与甲状腺分子类似 可与白蛋白有关部位竞争性结合释放甲状腺素 从而消耗胆固醇 促进胆固醇分解代谢 非诺贝特 9 68 吉非罗齐 广谱 非卤代的苯氧戊酸衍生物 可减少总胆固醇总甘油三酯的水平 长期用药有效 用于原发性高血脂症治疗 三 他汀类 美伐他汀 1976年 日本学者Endo首次分离得到 它对胆固醇生物合成限速酶有竞争性抑制作用 开辟降胆固醇药物新研究领域 普伐他汀和氟伐他汀通过抑制生物合成的限速酶 降低体内的内源性胆固醇水平 选择性高 疗效确切 对原发性高胆固醇及异常高血脂症都有显著疗效 可明显降低冠心病的发病率及死亡率 超级他汀 罗伐他汀 四 其它类型 1 消胆胺和降胆宁主要用于治疗 a型高脂蛋白血症2右旋甲状腺素钠 甲状腺素类似物 甲状腺分泌增加 胆固醇下降
