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1、药剂学 第四章药物制剂的稳定性及实验方法 第四章药物制剂的稳定性 学习目标 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法理解药物稳定性试验方法了解制剂中化学降解的途径 第四章药物制剂的稳定性 概述制剂中药物的化学降解途径影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物稳定性试验方法 药物制剂稳定性 药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度 一 概述 安全 有效 质量可控 基本要求 一 研究药物制剂稳定性的意义 二 研究药物制剂稳定性的任务 化学 物理 生物学 范围 药物由于水解 氧化等化学降解反应 使药物含量 或效价 色泽产生变化 制剂的物理性能发生变化 如片剂崩解度 溶出速度的改变 药物受微生物的污染 而使产
2、品变质 腐败 任务 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施 同时研究药物制剂稳定性的试验方法 制订药物产品的有效期 保证药物产品的质量 为新产品提供稳定性依据 一 概述 三 化学动力学 一 概述 有效期 t0 9 0 1054 K 制剂中的药物降解10 所需的时间 半衰期 t1 2 0 693 K 制剂中的药物降解50 所需的时间 注意区别 水解反应氧化反应异构化反应聚合反应脱羧反应 二 制剂中药物的化学降解途径 水解反应 二 制剂中药物的化学降解途径 酯类药物 二 制剂中药物的化学降解途径 水解反应 例 盐酸普鲁卡因 乙酰水杨酸的水解 水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇 此分解产
3、物无明显的麻醉作用 二 制剂中药物的化学降解途径 水解反应 酰胺类药物 NH3 如氯霉素 青霉素类 头孢菌素类药物 二 制剂中药物的化学降解途径 苷类药物 水解反应 糖 苷元或次生苷 二 制剂中药物的化学降解途径 酚类药物 氧化反应 具有酚羟基 极易氧化 如肾上腺素 左旋多巴 吗啡 去水吗啡 水杨酸钠等 左旋多巴氧化后形成有色物质 最后产物为黑色素 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似 先生成肾上腺素红 最后变成棕红色聚合物或黑色素 二 制剂中药物的化学降解途径 氧化反应 烯醇类药物 如维生素C 二 制剂中药物的化学降解途径 其它类药物 氧化反应 芳胺类如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类如氨基比林 安乃近 噻嗪类
4、如盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪等 二 制剂中药物的化学降解途径 异构化反应 药物 例 差向异构化毛果云香碱异毛果云香碱 活性低 OH 二 制剂中药物的化学降解途径 聚合反应 两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 例 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应 一个分子的 内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物 此过程可继续下去形成高聚物 二 制剂中药物的化学降解途径 脱羧反应 盐酸普鲁卡因注射液变黄 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸 可慢慢脱羧生成苯胺 苯胺在光线影响下氧化生成有色物质 三 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法影响药物制剂稳定性的外界因素及解
5、决方法药物制剂稳定化的其他方法 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法pH溶剂易水解的药物 可选择非水溶剂如乙醇 丙二醇 甘油等以提高其稳定性表面活性剂辅料离子强度的影响 lgk lgko 1 02ZAZB pH酯类 酰胺类药物的水解常受H 与OH 催化水解 又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化 药物的氧化反应也受溶液的pH影响 pH较低时主要是H 催化 pH较高时主要是OH 催化 pH中等时为H 与OH 共同催化或与pH无关 pH硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3 7 硫酸阿托品注射液的pH 中国药典 1995年版规定3 5 5 5 实际生产控制在4 0 4 5 本品t0 9与pH关系 20 pH5
6、05 56 06 57 0t0 9 d28009002809028 例 pH 某些药物的pH 速度图呈S型 如乙酰水杨酸水解pH 速度图 盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型 pH pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠 为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因 生产上常用与药物本身相同的酸和碱 如氨茶碱用乙二胺 马来酸麦角新碱用马来酸 苯巴比妥钠用苯巴比妥 硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值 此外 为了保持药液的pH不变 常用磷酸 枸橼酸 醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节 但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响 pH pH pH调节要同时考虑稳定性 溶解度和疗效三个方面 如大部分生物碱在偏酸性溶
7、液中比较稳定 故注射剂常调节在偏酸范围 但将它们制成滴眼剂 就应调节在偏中性范围 以减少刺激性 提高疗效 一些药物最稳定的pH见下表 pH 影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法 温度光线空气金属离子湿度与水分包装材料 防止光 热 水汽和空气等因素的影响 避免包装材料与药物制剂间的相互作用 药物制剂在制备过程中 往往需要加热溶解 灭菌等操作 此时应考虑温度对药物稳定性的影响 制订合理的工艺条件 有些产品在保证完全灭菌的前提下 可降低灭菌温度 缩短灭菌时间 那些对热特别敏感的药物 如某些抗生素 生物制品 要根据药物性质 设计合适的剂型 如固体剂型 生产中采取特殊的工艺 如冷冻干燥 无菌操作等 同
8、时产品要低温贮存 以保证产品质量 温度 措施 光线 有些药物分子受辐射 光线 作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解 photodegradation 其速度与系统的温度无关 这种易被光降解的物质叫光敏感物质 药物结构与光敏感性有一定关系 酚类和分子中有双键等的药物 对光比较敏感 光线 硝普钠是一种强效速效降压药 实验表明本品2 的水溶液用100 C或115 C灭菌20分钟 都很稳定 但对光极为敏感 临床上用5 的葡萄糖配制成0 05 的硝普钠溶液静脉滴注 在阳光下照射10分钟就分解13 5 颜色也开始变化 同时pH下降 室内光线条件下 本品半衰期为4小时 例 光线 光敏感的药物制剂在制备及
9、贮存中应避光 在处方中加入抗氧剂 在包衣材料中加入遮光剂 使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光 措施 空气 通入惰性气体以置换其中的氧 固体药物制剂可采用真空包装 加入抗氧剂也是经常使用的方法 抗氧剂协同剂 措施 金属离子 使用纯度较高的辅料 避免金属器具 加入金属鳌合剂 措施 湿度与水分的影响 控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度 采用密封性能好的包装材料 控制储存环境的相对湿度 措施 药物制剂稳定化的其他方法改进药物剂型或生产工艺制成难溶性盐 四 药物稳定性试验方法 药物稳定性试验的基本要求稳定性试验方法 稳定性试验包括用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂供试品 供试品的质量标准所用
10、供试品的包装采用的药物分析与有关物质的检查方法 药物稳定性试验的基本要求 影响因素试验 用一批原料药进行加速试验 用三批供试品进行长期试验 用三批供试品进行 稳定性试验 影响因素试验加速试验长期试验 高温试验 高湿度试验 强光照射试验 稳定性试验方法 高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中 60 C温度下放置10天 于第5 10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 同时准确称量试验前后供试品的重量 以考察供试品风化失重的情况 若供试品有明显变化 如含量下降5 则在40 C条件下同法进行试验 若60 C无明显变化 不再进行40 C试验 稳定性试验方法 稳定性试验方法 高湿度试验供试品开口置恒湿密闭
11、容器中 在25 C分别于相对湿度 90 5 条件下放置10天 于第5 10天取样 按稳定性重点考察项目要求检测 同时准确称量试验前后供试品的重量 以考察供试品的吸湿潮解性能 若吸湿增重5 以上 则在相对湿度75 5 条件下 同法进行试验 若吸湿增重5 以下且其他条件符合要求 则不再进行此项试验 稳定性试验方法 强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内 于照度为5000 500Lx的条件下放置10天 总照度量为120万Lx h 于5 10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 特别要注意供试品的外观变化 有条件时还应采用紫外光照射 200whr m2 加速试验 原料药物与药物制剂均需
12、进行此项试验 供试品要求三批 按市售包装 在温度40 2 相对湿度75 5 的条件下放置6个月 稳定性试验方法 长期试验 原料药与药物制剂均需进行长期试验 供试品三批 市售包装 在温度25 2 C 相对湿度60 10 的条件下放置12个月 每3个月取样一次 分别于0 3 6 9 12个月 按稳定性重点考察项目进行检测 12个月以后 仍需继续考察 分别于18 24 36个月取样进行检测 将结果与0月比较以确定药品的有效期 稳定性试验方法 稳定性重点考察项目 稳定性重点考察项目 稳定性重点考察项目 稳定性重点考察项目 本章重点提要 影响药物制剂稳定性的因素pH温度溶剂光线处方因素表面活性剂外界因素空气 氧 辅料金属离子的影响离子强度的影响湿度和水分包装材料 药物稳定性试验方法 影响因素试验加速试验长期试验 制剂中药物的化学降解 酯类药物酚类药物水解反应酰胺类药物氧化反应烯醇类药物苷类药物芳胺等 异构化反应其他反应聚合反应脱羧反应 TheEnd
