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1、 EarlyAnemiaTreatmentinPatientswithRenalInsufficiency 肾性贫血 治疗及低反应 75 3 血小板 淋巴细胞 凝血机制 贫血 血液系统多种功能障碍 慢性肾功衰竭CRF 终末期肾脏病ESRD 4 促红细胞生成素缺乏BFU ECFU E抑制红细胞生成因子精胺PTH核酸酶干扰红细胞生成物质红细胞脆性增加溶血铁缺乏缺乏造血材料叶酸缺乏CRF限制蛋白透析中叶酸丢失铝中毒干扰铁代谢血量的丢失胃肠出血血透丢失采血继发甲旁亢 PTH 1000pg ml 骨髓纤维化EPO抗体炎症状态 细胞因子出血 溶血药物 肾性贫血原因 5 Hct 空气氧量心肺功能血容量HB浓
2、度氧亲合力 EPO 肾肾血氧流耗量量 骨髓干细胞 BFU E CFU E 红系前体细胞 合成EPO 90 CCr 20 30ml min 6 贫血与ESRD死亡率的关系 Madore18792ESRDHgb 8g dl死亡率较Hgb 11g dl高2倍Collins74598ESRD死亡危险系数 vsHct30 33 Hct33 36 0 90Hct27 30 1 20Hct 27 1 51Rinapie345ESRD透析前Hct 33 死亡危险系数增加2 9倍 8 CRF贫血对心血管系统的影响 ESRD的首位死因40 心血管病33 51 脑血管病21 27 感染14 19 营养不良3 11
3、肿瘤0 7 6 多种因素的综合刺激 但在CVD中血流动力学是主导因素 在ESRD时贫血所致的容量负荷 心血管结构 功能等的病理生理作用是最重要的因素 RobertJ Blood 1996 9 组织纤维化钙盐沉积左室硬度增加心律失常血流动力学不稳 组织纤维化组织钙化动脉僵硬体循环高血压动脉粥样硬化 代偿性LVH 重构代偿性A肥厚 重构 左室张力动脉壁张力 动脉内径 容积动脉内径 容积 心作功及排血 贫血 尿毒症 CRF贫血心血管系统的影响 代偿及代偿不良 FabienMNephrolDialTransplation1992 7 7 35 代偿不良肥厚动脉硬化 11 心脏 血管 贫血所致LVH与C
4、RF的生存率 Foley432HDwithin1mths向心性LVH41 进展至死亡时间38个月左室扩张LVD28 进展至死亡时间38个月收缩功能受损16 进展至死亡时间19个月对照组15 无死亡病例 12 CRF贫血心血管系统的影响 Levin等175PreHDSCr403 207 mol LHct28 33 LVH38 9 SCr223 112 mol LHct 33 LVH22 3 Rirpei等245CRFSBP增高5mmHgLVH的危险性增加3 CCr下降5ml minLVH的危险性增加3 Hgb下降1g dlLVH的危险性增加6 11 15 50 CCA D mm m2 1 2 5
5、 R 0 35P 0 0001 CRF贫血心血管系统的影响 ESRD患者Hct与颈总动脉内径相关性 Hct 12 15 50 CCA end ml mm m2 650 250 R 0 37P 0 0001 CRF贫血心血管系统的影响 Hct ESRD患者Hct与颈总A内膜中层厚度相关性 450 13 6050403020100 036912151821242730 Death MIpossibility TimeRandomized LowHbgroup NormalHbgroup CRF贫血心血管系统的影响 Hb与死亡 首次非致死性心梗的相关性 BesarabA NEnglJMed1998
6、339 584 590 1233MHD 14 因素LVH与肾功能的关系 CRF贫血对心血管的影响 15 LVH EPO对心血管系统的影响 1233MHD IHD CHF EPOgroup681tHct30 Ctrlgroup615mHct42 Time3y 29menths End pointDeathor1stMIResult EPOgroupDeath183MI19CtrlgroupDeath150MI14 不同靶值的多中心研究 BesarabA NEnglJMed1998 339 584 590 P 0 05 16 rHuEPO纠正贫血血流动力学参数 17 心肌受损与平均生存时间的比较
7、收缩功能受损38个月向心性LVH48个月左心室扩张56个月正常超声心动图 66个月 延缓病情进展 CVD提供治疗的机会 肾性贫血对心血管的影响 18 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT EPO早期治疗优点多中心研究结果 dialysis 19 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 EPO早期治疗优点多中心研究结果 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaM
8、CSGNephrol1992 61 399 403UKMPT dialysis 20 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 EPO早期治疗优点多中心研究结果 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT dialysis 21 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 E M L TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT EPO早期治疗优点多中心
9、研究结果 22 31贫血CRF42贫血CRF35CRF不用EPO用EPO无贫血1年内Cr84 52 60 倍增率 Kuriyama108CRF 非透析 结论 CRF非透析患者EPO纠正贫血后肾衰进展延缓 EPO对肾功能的影响 KurijamaP etal AmericanSocietyofNephrology 31stAnnual 23 rHuEPO对肾功能影响 117PreHD GROUP150IU kg100IU kg50IU kgplacebo 24 rEuPO对preHD肾功影响 183ESRDGFR随时间的变化曲线 MeetingandScientificExposition Oct
10、ober25 28 1998 25 肾性贫血治疗观念的转变 10年前 Hgb尽可能低目前 在安全范围内Hgb尽可能高何时开始使用EPORiprogui 贫血症状 Hb3mg dlDruekeetal Hct 35 开始 26 EPO的治疗方案 剂量 50 150IU kg w 中国 注射途径 皮下或静脉注射用药间隔 2 3次 W大剂量EPO 12000IU W24000IU 2W EPO调整方案 增量标准 始用EPO后2 4周Hct上升8 或超过靶值 减量25 DOQI建议可以每周一次 每两周一次 皮下注射 三原则1 以适当的速度达到靶值 以尽早纠正贫血 2 尽量减少药物副作用 降低并发症的发
11、生 3 寻求最好疗效的最小剂量 降低药物费用 28 新红细胞生成刺激蛋白 NESP Novelerythropoiesisstimulatingprotein NESP EPO与NESP分子结构特点 糖质部分 EPO有3个含氮烃链 NESP有5个含氮烃链 使NESP半衰期延长三倍增强其生物活性 唾液酸 sialicacid 部分防止促红素在肝脏给代谢或使无效EPO含有14个唾液酸残基 NESP有22个与体内生物活性有关 EPO EPO与NESP药代学的比较 NESP 峰药浓度 Mu ml 140 72 2130 55 2峰药时间 hr 15 815 7半衰期 hrs IV8 525 3IH18
12、48 8分布容积 ml kg 63 870 03生物利用度 37 37 EPO和NESP效价比较 EPO和NESP效价关系 NESP1 0 g Kg w相当于EPO200U Kg W等效EPO和NESP作用下 Hb四周内最大升幅 NESP1 99g dL EPO2 13g dL EPO和NESP疗效比较 EPO和NESP治疗后Hb中期反应时间为7周 达疗效高峰时间为12周 EPO和NESP常规剂量均可维持Hb稳定在目标值达24周 24周后使用NESP维持量可以使Hb稳定在目标值达48周 EPO和NESP疗效比较 NESP的初次应用剂量 0 45 0 75 g Kg WNESP的给药途径 皮下注
13、射静脉注射 NESP治疗的初始剂量及给药途径 维持剂量 0 30 0 34 g Kg w在使用EPO和NESP使Hb达到目标值后均可使用NESP每周或隔周一次维持量维持患者每年将减少104次注射痛苦 NESP治疗的维持剂量及使用方法 开始用NESP治疗后要每1 2周复查Hb值 直到Hb值稳定和NESP用量固定为止 之后可以每4 6周复查一次 开始用NESP治疗后 4周内Hb增加小于1g dL则每周NESP用量应增加25 Hb增加超过2g dL或Hb已超过目标值 则每周NESP用量应减少25 当Hb超过14g dL即应停药 当Hb 12g dL时 再给以起始剂量的25 NESP的治疗目标 11
14、12 dl Hct33 36 NESP的治疗监测和用量调整 NESP的常见副作用 高血压32 周围性水肿13 疲劳12 头痛11 恶心11 瘙痒9 腹泻5 EPO抵抗 定义 美国 在铁储备充足的情况下 静脉注射EPO450IU kg w 或皮下注射300IU kg w 治疗4 6个月不能达到Hct目表值 欧洲 皮下注射EPO300IU kg w 即20000IU W治疗而不能达到Hct目标值 或为维持Hct水平而需要用上述剂量的EPO EPO抵抗 定义 日本 血液透析患者每周给与9000IU 腹膜透析患者每周给与6000IU 而患者的Hct值仍然不能维持25 以上 中国 根据药物临床验证标准
15、EPO150IU W 连续3个月 Hb和Hct仍不能达到靶值 EPO低反应 大于正常剂量或延长治疗时间才出现反应 EPO抵抗发生率 美国 EPO低抗患者约4 欧洲 EPO低抗患者约 10 日本 血液透析 EPO低抗患者约3 7 腹膜透析 EPO低抗患者约13 6 中国 估计 5 低反应 铁缺乏 1996年USRDS研究数据表明 美国54 患者转铁蛋白饱和度低于20 其中1 4患者转铁蛋白饱和度低于10 1 4患者铁饥饿状态达到不能进行正常氧化代谢的程度 缺铁原因 失血 铁摄取或吸收不良和供求失衡 使用EPO生血过快 铁缺乏 铁检测指标血清铁 SI 50 160 g dl 昼夜变化20 30 总
16、铁结合力 TIBC 250 400 g dl 受营养影响转铁蛋白饱和度 TSAT SI TIBC 20 反映铁的利用情况 血清铁蛋白浓度 SF 100 200ng ml反映铁储存量 受感染 肿瘤 胶原病 肝病的影响 骨髓铁染色反映细胞外铁量 幼稚红细胞含铁血黄素颗粒反映细胞内铁量 铁缺乏 绝对铁缺乏 SF 100 300ng ml TSAT 20 25 原因 铁储存降低 慢性失血 红细胞生成加速 铁缺乏 功能铁缺乏定义 储存铁正常或增加 但铁利用障碍 有如下指标 铁蛋白正常或增加 TSAT 25 30 对足量EPO反应不佳 通常静脉补铁有效 铁缺乏 可溶性转铁蛋白受体 sTFR 增加 反映红细胞生成 升高可预测EPO抵抗 血清转铁蛋白受体 正常值为3500ng ml 与纤维蛋白原 正常值为4g L 联合 Beguin研究表明 如检测结果两个参数都低 100 患者无EPO抵抗 两个参数都高 患者EPO抵抗发生率为71 其中一个参数高 则患者EPO抵抗发生率为33 转铁蛋白受体和纤维蛋白原 SerumTransferrinReceptor Fibrinogen Hct 30 1008060
