鼻黏膜给药系统国内外探究进展

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1、1 鼻黏膜给药系统国内 外研究进展 鼻黏膜给药系统国内 外研究进展 毛世瑞毛世瑞 沈阳药科大学沈阳药科大学 2008 年 1月 石家庄 目前注射给药系统中存在的问题目前注射给药系统中存在的问题 由注射引起的炎症和交叉感染 600 000 年 美 国 增加HIV的感染几率 4 1 8 3 100 transports 对环境的要求 不便于流动患者的治疗 较安全的给药方式较安全的给药方式 无针装置 喷射给药系统 Jet injection systems Needleless 给药途径 鼻腔 颊黏膜 口服 直肠 透皮等 采取防护措施的注射给药系统 黏膜给药系统黏膜给药系统 鼻腔黏膜给药鼻腔黏膜给药

2、 口腔黏膜给药 眼黏膜给药 阴道黏膜给药 Intranasal Medication administration offers a truly Needleless solution to drug delivery 鼻腔黏膜给药鼻腔黏膜给药 鼻腔给药系统指经由鼻腔给药 发挥局部或全身局部或全身 治疗或预防作用的一类制剂 适用条件 尤其适用于除注射外其他途径给药困难 而又需发挥全身作用的药物 如口服难以吸收的 极性药物 在胃肠道中不稳定的药物 肝脏首过 作用强的药物和蛋白及多肽类药物等 鼻黏膜给药的历史鼻黏膜给药的历史 鼻腔作为全身治疗的给药途径 在祖国医学中已 具有悠久历史 汉代 伤寒杂病

3、论 即开鼻药治疗急症之先河 其治 卒死 系以 韭捣汁 灌鼻中 开窍回苏 本草纲目 中用巴豆油纸拈 燃烟熏鼻 治疗中风 痰厥 气厥 中毒等病症 2 中药鼻腔给药的应用概况中药鼻腔给药的应用概况 中风 昏厥 中风 昏厥 昏迷 抽搐 偏头痛 牙痛 头痛 感冒 头痛 头痛 偏头痛 血管性头痛 功能型头痛 头痛 哮喘 冠心病 冠心病 心绞痛 高热 感冒发热 感冒发热 感冒发热 感冒 高热 流感 流感 肝炎 结膜炎 中耳炎 结膜炎 乳腺炎 过敏性哮喘 急性乳腺炎 偏头痛 血管性头痛 缺血性中风 缺血性中风 肝炎 慢性鼻炎 偏头痛 偏头痛 感冒 散剂 滴鼻剂 滴鼻剂 塞鼻剂 溶液剂 乳剂 滴鼻剂 散剂 塞鼻

4、剂 吸入剂 塞鼻剂 塞鼻剂 散剂 滴鼻剂 滴鼻剂 滴鼻剂 滴鼻剂 滴鼻剂 滴鼻剂 滴鼻剂 涂鼻剂 涂鼻剂 散剂 滴鼻剂 塞鼻剂 塞鼻剂 滴鼻剂 丸剂 乳剂 塞鼻剂 喷鼻剂 滴鼻剂 粉末剂 吸入剂 滴鼻剂 散剂 丸剂 通关散 细辛等 清开灵 麝香 冰片 薄荷脑 川芎 白芷 细辛 冰片 川芎 白芷 川芎 白芷 细辛 川芎 白芷 冰片 川芎 细辛 冰片 川芎 细辛 羌活 薄荷 川芎 细辛 徐长卿 山苍子油 蟾蜍 冰片 细辛 麝香 桂枝 辛夷 柴胡 柴胡 鹅不食草 辛夷 柴胡 防风 佩兰 黄连 黄芩 金银花 连翘 金银花 连翘 薄荷 桔梗 复方清热片 翻白草 古山龙 大蒜泥 野菊花 甜瓜蒂 黄连 积雪

5、草 细辛 白芷 生半夏 陈皮 补骨脂 半夏 葱白 川芎 白芷 细辛等 羌活 防风 川芎 川芎 丹参 郁金 石菖蒲等 麝香 皂荚 川芎等 甜瓜蒂 细辛 苍耳子 白芷等 徐长卿 羌活 白芷等 川芎 白芷 苍耳子 甜瓜蒂 黄连 辛荑等 适应症剂型药物 鼻黏膜给药的特点鼻黏膜给药的特点 1 鼻粘膜面积大 粘膜下血管非常丰富 动脉 静脉和毛细血管交织成网状 药液可迅速吸 收自血管进入体循环 吸收速度和肌肉注射 相似 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环 可免 受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效 应 提高生物利用度 胃肠道中容易破坏的药物 极性大而胃肠道 难于吸收的药物 鼻粘膜都能很好的吸收 分子量大的多

6、肽类 蛋白类药物 也能在吸 收促进剂的存在下较好地吸收 提高患者的顺应性 用药方便 适合自身给 药 鼻黏膜给药的特点鼻黏膜给药的特点 2 鼻粘膜给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特 联系 使得药物可能经鼻粘膜通过血脑屏障 可 方便 有效地治疗脑内疾病 鼻黏膜给药的特点鼻黏膜给药的特点 3 可实现疫苗免疫 80 的免疫系统 在黏膜上 90 的传染性物质 通过黏膜进入我们的 体内 鼻黏膜给药体系的应用鼻黏膜给药体系的应用 局部作用 topical delivery 全身作用 systemic delivery 鼻脑体系 Nose to brain delivery 疫苗给药 vaccine del

7、ivery 鼻粘膜给药的缺点鼻粘膜给药的缺点 纤毛毒性 药物 附加剂 渗透促进剂和防腐剂 鼻粘膜给药的剂量受限 药物在鼻黏膜上停留的时间短 这对药物的鼻粘 膜吸收有影响 3 鼻粘膜给药药物类型鼻粘膜给药药物类型 蛋白质和多肽类药物 如小分子黄体生成素释放激素 LHRH 胰岛素等 通常口服难以吸收的药物 如庆大霉素 磺苄西林 头孢唑啉和头孢乙腈等抗生 素 在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘膜和肝 脏首过效应影响的药物 如纳洛酮 毒扁豆碱和槟榔碱 普萘洛尔等 中枢神经系统药物 影响药物鼻黏膜吸收的因素影响药物鼻黏膜吸收的因素 鼻腔的生理因素 包括鼻黏膜纤毛清除率 鼻腔的病理学状态 环境因素 鼻腔

8、内 酶对药物的降解 免疫功能 鼻腔血流量和流速等 药物的物化性质 药物剂型因素 包括制剂中活性成分的理化性质 黏膜的刺激性 渗透率 黏性 密度 给药浓度和体积 药物的剂型等 给药装置因素 包括液滴或粉末的颗粒大小 药物的沉积部位和形式 用药后药 物从鼻腔的流失等 药物性质的影响药物性质的影响 分子量 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系 分子量在1 000以下能较好地透过鼻粘膜 生物利用度较高 较大的分子 在有渗透促进剂的情况下 也能较好的吸收 脂溶性 pH 药物浓度 溶剂的性质 给药体积 给药体积对药物在家兔鼻腔分布的 影响 给药体积对药物在家兔鼻腔分布的 影响 A 100 l B 7

9、0 l C 50 l D 20 l Shirui Mao et al Biol Pharm Bull 2006 29 7 1355 9 药物在鼻腔的清除情况药物在鼻腔的清除情况 Shirui Mao et al Biol Pharm Bull 2006 29 7 1355 9 A 给药 50 l 后马上杀死 B 给药 50 l 2h后杀死 A B 鼻黏膜给药剂型鼻黏膜给药剂型 滴鼻剂 鼻粘膜表面pH值为7 39 药液pH应在5 5 7 5之间 并调节成 等渗或略高渗溶液 气雾剂 5 15 m optimal 10 m 喷雾剂 5 15 m optimal 10 m 粉末制剂 微球制剂 粒径40

10、 60 m 淀粉微球 明胶微球 凝胶制剂 聚丙烯酸 聚乙烯醇 卡波姆 脂质体 靶向性 提高生物利用度 膜剂 4 给药装置给药装置 德国菲弗公司 Pfeiffer 生产各种定量给药装置 药用喷雾泵 适用于溶液 混悬液 凝胶等剂型的化学药 中药 生化药及各种保健品在鼻腔 口腔 皮肤及眼 耳等不同身体部 位的定量给药 新一代产品可用于不添加防腐剂的药物 药用气雾剂定量阀门 以CFC或HFA为推进剂 单剂量 双剂量药物递送装置 用于溶液及干粉剂型 干粉吸入装置 电子给药计数装置 http pharmlabs unc edu parenterals routes nasal spray bottle j

11、pg 多剂量鼻腔喷雾剂 单剂量干粉鼻腔用药装置 给药装置给药装置 OptiNose Breath actuated bi directional delivery 多剂量给药装置多剂量给药装置 OptiNose 粉末给药装置液体给药装置 鼻黏膜给药雾化装置鼻黏膜给药雾化装置 MAD MAD Mucosal Atomization device Device designed to allow emergency personnel to delivery nasal medications as an atomized spray Broad 30 micron spray ensure ex

12、cellent mucosal coverage 增加药物鼻黏膜吸收的途径增加药物鼻黏膜吸收的途径 加入吸收促进剂加入吸收促进剂 改变给药剂型改变给药剂型 改变药物结构 加入肽酶和蛋白酶抑制剂等 5 对吸收促进剂的要求对吸收促进剂的要求 与药物和其他辅料的相容性好 用药后能够迅速起到促渗的作用 对粘膜的作用可逆且时间短暂 在吸收部位表面仅单向降低粘膜屏障的功能 无药理活性 无毒并且价格便宜 鼻黏膜吸收促进剂鼻黏膜吸收促进剂 皂角苷 月桂醇硫酸钠 聚氧乙烯 月桂醇醚 牛黄胆酸酯 牛磺胆酸盐 甘氨胆酸盐 脱氧牛磺 胆酸盐 夫西地酸衍生物 EDTA 水杨酸盐 油酸 辛酸 月桂酸钠 溶血卵磷脂 棕榈酰

13、溶血卵磷脂 二癸酰磷脂胆碱 甘珀酸 甘草酸钠 碳烯氧代二钠盐 杆菌肽 辛酰基肉碱 月桂酰基肉碱 棕榈酰基肉碱 环糊精 二甲基 环糊精 牛磺二氢甾酸霉素钠 二氢甾酸霉素钠 皂苷 甾基葡糖苷 壳聚糖 三甲基壳聚糖 微晶纤维素 玉米淀粉 聚苯乙烯磺酸钠 苯乙烯 二乙烯基苯共聚物 L 精氨酸 L 赖氨酸 冰片 薄荷脑 表面活性剂 胆盐 螯合剂 脂肪酸及其盐类 磷脂 甘草酸衍生物 环形肽 O 酰基肉碱 环糊精 梭链孢酸衍生物 氮酮 糖苷 多糖 离子交换树脂 氨基酸及其衍生物 其它 范例类别 毛世瑞等 中国药学杂志 1998 33 11 641 鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制

14、 通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥 滤来加速粘膜的流动性 降低粘膜层粘度 从而提高粘膜通 透性 如油酸 辛酸 抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用 如胆酸盐和梭链孢酸 都能抑制药物的水解 暂时打开上皮细胞间的紧密连接 促进细胞旁通路的药物转 运 与细胞内容物发生反应 从而改变细胞的理化性质 增加细 胞间和细胞内的通透性 增加膜流动性 防止蛋白聚集 如水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热运 动 促进膜孔形成 加速鼻粘膜处的血流量 以提高鼻粘膜中药物浓度的梯度 新的鼻腔给药吸收促进剂新的鼻腔给药吸收促进剂 壳聚糖壳聚糖 无毒 生物可降解 具有生物黏附性 收载于EP2002 壳聚糖的作用机

15、制壳聚糖的作用机制 黏附性 打开紧密连接 微球和溶液剂的比较微球和溶液剂的比较 1 Mao et al Int J Pharm 2004 272 1 2 37 43 6 微球和溶液剂的比较微球和溶液剂的比较 2 Mao et al Int J Pharm 2004 272 1 2 37 43 鼻粘膜给药研究方法鼻粘膜给药研究方法 体外法 离体法 大鼠在体鼻循环法 in situ nasal recirculation method 大鼠在体鼻滞留法 in situ nasal deposit method 体内法 HPLC法 放射性免疫法 HPLC荧光检测法 GC MS法和酶免疫分析法等 大鼠

16、在体鼻循环法大鼠在体鼻循环法质量要求质量要求 药物含量准确 pH 5 5 7 5 等渗或略高渗 无黏膜刺激性 符合对于一般药物制剂的常规要求 鼻黏膜给药系统的应用前景鼻黏膜给药系统的应用前景 口服吸收良好的某些药物如水杨酸和布可龙等 鼻粘膜给药的吸收效果与注射给药相近 口服吸收易遭破坏的 难以吸收的药物如纳洛 酮 丁丙诺非 氯非胺甲苯磺酸酯 酒石酸麦角 胺等改用鼻粘膜给药都不同程度地提高了动物实 验的生物利用度 鼻黏膜给药系统的应用领域 鼻黏膜给药系统的应用领域 1 用于一些突发状况和救急突发状况和救急 如勃起功能障碍 睡 眠导入 急痛 恐慌 恶心 心脏病突发等 鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病用于一些需长期治疗的疾病 如 糖尿病 骨质疏松 避孕和子宫内膜易位等 鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个 新方向 7 鼻黏膜给药系统的应用领域 鼻黏膜给药系统的应用领域 2 在黏膜给药发挥局部或全身作用的同时 药物往往能够激 发自身免疫系统 产生自体免疫 对药物效力起到加强的 作用 如现已上市的流感疫苗 就是通过鼻黏膜给药从而直接发生黏膜 免疫反应产生抗体来治疗流感的 发挥中枢神经