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1、【摘要】 锌是人体重要的必需微量元素之一，是组成人体各种酶系统的必需成分，广泛参与体内各种代谢活动。锌与营养不良、婴儿腹泻、肺炎、糖尿病的发生都有着一定的相关性。本文将国内外对锌缺乏相关疾病的研究进行了整理和 总结 ，分析了锌与上述相关疾病之间的关系，并对其机制进行探讨。【关键词】 锌；营养不良；婴儿腹泻；肺炎；糖尿病 锌是人体重要的必需微量元素之一，是100多种酶的重要组成成分和激活剂，广泛参与核酸及蛋白质的合成、糖和能量代谢及氧化还原过程、还参与调节免疫功能。近年来，越来越多实验研究表明锌在生物学和维持机体健康方面的作用处于不可忽视的地位。锌与营养不良、婴儿腹泻、肺炎、糖尿病等的发生都有着
2、一定的相关性。本文就国内外对缺锌相关疾病的研究进展作综述。1 锌与营养不良 锌在体内不能合成，必须通过饮食调节予以补充，当供给不足或比例失衡时，可直接影响儿童的正常生长发育1。营养不良是因缺乏能量和蛋白质所致的一种营养缺乏症，锌的缺乏常与营养不良并存，同时可并发相应的缺乏症状2。营养不良患儿常伴有锌含量过低2。锌是人体重要的必需微量元素，它是酶的组成成分或酶的激活剂，它参与90多种酶的合成，与200多种酶的活性及核酸、氨基酸、蛋白质合成有关。他能促使生长发育和组织再生、促进食欲，促进维生素A代谢和生理作用，并参与免疫功能的调节3。缺锌还影响味蕾细胞更新、舌黏膜增生，导致食欲不振、味觉减退、厌食
3、、异食、腹泻等4，从而加重营养不良。2 锌与感染性疾病 腹泻和肺炎是儿童最常见感染性疾病，也是导致5岁以下儿童死亡的主要原因。1999年,Bhutta等5汇总分析（poolanalysis）了10个 发展 中国 家婴幼儿中实施的随机对照试验，这10个实验均为双盲、随机、对照研究，在正常婴幼儿中实施。其结果证实，锌的补充可以明显减少这些发展中国家婴幼儿腹泻、肺炎的发生，同时减轻症状、缩短病程。锌的补充可以减少18%腹泻和41%肺炎的发生5。 腹泻时，肠道对锌的吸收障碍同时锌的丢失增加是导致锌缺乏的重要原因之一。对腹泻儿童锌补充试验的汇总分析6再次肯定，锌对儿童腹泻有明显的辅助 治疗 效果。儿童腹
4、泻时给予1020mg/d锌的补充能明显减少腹泻的次数和大便的排出量，减轻急性和持续性腹泻的严重度和持续时间，并明显减少由腹泻所导致的儿童脱水、甚至死亡。目前，世界卫生组织建议7：腹泻儿童给予口服电解质液治疗的同时应补充锌，6个月以下的婴儿补充元素锌10mg/d,6个月5岁的婴幼儿和儿童补充元素锌20mg/d，连续1014天。 2006年连续报道的研究证实了锌与儿童急性呼吸道感染与肺炎的关系8。如在孟加拉国实施的一项研究9证实，对223个月肺炎患儿，在常规抗生素治疗的基础上补充锌剂20mg/d,能明显减轻肺炎的临床症状，减少抗生素的抗药性，并缩短了严重肺炎期和住院期大约1天。 锌抗感染的可能机制
5、一般认为锌对感染性疾病有预防和辅助治疗作用，并非锌的药理作用。锌对维持上皮细胞和组织的完整性有重要作用。锌缺乏时，上皮细胞受损害，包括皮肤、肠道和呼吸道等，使人体对外界感染的抵抗明显下降。锌缺乏也使淋巴细胞增殖和发育受到影响。严重锌缺乏可导致胸腺萎缩，外周血和脾脏中T、B淋巴细胞显著减少；致使机体细胞免疫功能和体液免疫功能下降10。由于补充锌剂后纠正了人体锌的缺乏，从而激发和提高了免疫功能，增强皮肤的屏障功能和基因水平的调节11。!-empirenews.page- 3 锌与糖尿病 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷导致的一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。多项锌与糖尿
6、病的相关性研究表明，锌在糖尿病的发生、发展、预防、治疗方面起着重要作用。锌是糖分解代谢中3-磷酸甘油脱氢酶、乳酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶的辅助因子，直接参与糖的氧化供能反应12。胰岛素的分子结构中有4个锌原子，锌主要分布在胰岛β细胞的分裂颗粒中，促使胰岛素的结晶化，结晶的胰岛素中大约0.5%的成分是锌，锌与胰岛素的合成、分泌、贮存、降解、生物活性及抗原性有关。锌可以通过激活羧化酶促使胰岛素原转变为胰岛素，并提高胰岛素的稳定性，缺锌的胰岛素易变性失效，可见缺锌可能是糖尿病发生的原因之一13。Sprietsma等14认为锌不但可以维持胰岛素的活性，其本身又具有胰岛素样作用，认为在锌足够的情况
7、下，机体对胰岛素的需要量减少，锌可纠正糖耐量异常，甚至替代胰岛素改善DM大鼠的糖代谢紊乱。锌能加速伤口或溃疡的愈合，减少糖尿病并发症。缺锌可诱导产生胰岛素抵抗甚至糖尿病。锌作为超氧化物歧化酶的活性成分对保护胰岛β细胞起着至关重要的作用。Juturu15等发现糖尿病患者普遍缺锌，几种糖尿病并发症或合并症也与细胞锌或锌依赖抗氧化物酶活性的降低有关。因此，认为给糖尿病病人补充锌剂是必要的。 【关键词】 肿瘤 肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程，有多种基因参与作用。随着 现代 细胞分子生物学理论和技术的 发展 ，对细胞癌变以及肿瘤的形成 规律 有了更新的认识。过去10年里，细胞周期调控机制和肿
8、瘤发生、发展的研究取得了一系列的重大突破。认为细胞周期是细胞生命活动的基本过程，细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老、和死亡等生理状态。若细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态，细胞异常增生，增殖失控，导致肿瘤的发生。因此研究细胞周期的调控机制是研究肿瘤发生、发展的基础和关键13。P16基因是近年发现的直接参与细胞生长增殖负调控的抑癌基因1。P16通过与细胞周期素D1以竞争方式结合CDK4，抑制CDK4活性，使细胞停滞于G0期或G1期，而抑制细胞分裂、增殖14。1 P16基因的结构及特点 P16基因位于人类染色体9P21位置，全长8.5Kb，完整的P16记忆由两个内含子和三个外显子组成，三
9、个外显子共同编码一种已知的细胞周期素依赖性激酶CDK4的抑制蛋白。分子量为15.8kd，简称P16。他具有周期依赖性表达模式，能特异性地抑制CDK4的激酶活性并参与某些组织细胞的分化及增殖的调控1，6，7。2 P16基因的作用机制 P16基因是直接参与细胞生长增殖负调控的抑癌基因。其表达产物P16蛋白是CDK4的抑制因子。P16蛋白通过与细胞周期素D1以竞争方式结合CDK4，抑制CDK4的活性，从而阻止肿瘤基因产物Rb蛋白的磷酸化，去磷酸化Rb蛋白结合的转录因子（如EIF）不能被释放活化。使细胞停滞于G0期或G1期，而抑制细胞分裂、增殖79。P16基因出现异常改变时，失去上述对细胞生长的负调控
10、作用。CDK4和细胞周期素D1结合，使Rb蛋白磷酸化释放大量的转录因子，处于G1期的细胞迅速进入到S期。细胞过度增殖生长，导致肿瘤的发生、发展10，15。大量的实验表明，在多种原发肿瘤细胞系中存在P16蛋白缺失及P16基因的异常改变，使其功能丧失11，13。近年有人将外源性P16基因转染有P16基因缺失的肿瘤细胞，使其P16基因重新恢复表达，而明显抑制肿瘤细胞生长13，14。还有人对存在于P16基因CPG岛甲基化，并表达沉没的肿瘤系，施用5-氮-2-脱氧胞嘧啶核苷 治疗 ，使肿瘤细胞重新恢复P16蛋白的表达，并呈现出生长抑制。可见P16基因及其产物在肿瘤的发生、发展过程中起十分重要的作用16，
11、18。!-empirenews.page-3 P16基因与肿瘤的发生 P16作为一种抑癌基因在人类多种肿瘤中的存在状态及作用已为国内外不少学者所研究。例如黑色素瘤、食管癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等都报道存在较高频率的P16 基因异常，Kamb等研究可近300个肿瘤细胞株，包括来源于肺、脑、骨、皮肤、膀胱、肾、卵巢等，纯合性及杂合性缺失者占50%，另碱基突变或缺失各占25%，总突变率75%，比P53总突变率50%高得多，并且他认为纯合性缺失是P16基因失活的优势方式，而点突变可能不是失活的主要方式11。Marchertti和Nobori等在食管鳞癌及非小细胞性肺癌关于P16基因体细胞突变
12、的研究中发现P16缺失率达50%。其中高甲基化是此病最常见的基因变态原因12，14。4 P16基因在临床上的研究 目前P16基因作为新的抑癌基因已被国内外的很多学者所研究。在国内，贺修胜及主改霞等关于胃腺癌、卵巢浆液性囊腺癌及子宫内膜癌的研究中发现正常组、癌前病变组、胃癌组中的P16表达呈递增趋势，此情况在卵巢和子宫内膜中也存在，但到了病变的中、晚期，P16的阳性表达率又低于早期的病例。提示P16的表达情况可能成为区分病变的良恶性和病情早晚以及预后判断的有用指标18，19。而吴晓华关于食管的研究中发现P16蛋白的阳性表达同样存在于食管鳞癌中，并随着病情的进展期阳性率逐渐下降24。 在李志勤等的
13、研究中认为，P16蛋白的阳性率在恶性卵巢上皮性肿瘤中明显低于良性及正常卵巢组织。提示P16蛋白的表达缺失与恶性卵巢上皮性肿瘤的发生有关。此研究还显示，随着卵巢上皮性肿瘤的恶性程度的增加、分化程度的降低，P16蛋白的阳性率也下降。其差距显著。在恶性卵巢上皮性肿瘤中，各期都有16蛋白的表达。期和期>期和期。即P16蛋白表达的量与细胞的生物学行为有关。正常组织表达较高，恶性增生性表达较低。这提示P16蛋白的表达缺失在恶性肿瘤的进展过程中起着重要的作用23。 在王慧等的关于宫颈癌的研究中，发现部分宫颈癌及其癌前病变中存在P16基因的缺失，提示P16的失活参与了宫颈癌的发生。并可能发生在宫颈癌的早
14、期阶段。宫颈癌中，P16表达明显低于正常宫颈及宫颈炎组织。而且有淋巴结转移的病例中检出P16蛋白极少，与患者低年存活率有一定的关系。但与宫颈癌的分化程度无明显相关。提示P16缺失和突变导致P16表达降低，使P16抑癌功能丧失，造成细胞异常增殖，从而对宫颈癌的发生、发展起一定的作用。并且影响了癌细胞的生物学行为及肿瘤的转归和结局。为临床检测病情和估计预后提供了信息22。 同样在郑艾等的关于P16蛋白在外阴癌前病变及癌组织中的表达及意义的研究中显示在正常外阴组织中P16的表达率为64.28%，在癌前期随着上皮异型程度的逐渐加重，P16蛋白有逐渐上升的趋势，在鳞癌阶段，随着恶性程度的增加，P16蛋白
15、表达率下降。此阶段P16蛋白表达与 自然 病程关系密切。外阴鳞癌P16蛋白表达率为40.38%，低于外阴非典型性增生。提示病变由良性向恶性转化的过程中P16可能起十分重要的作用。P16蛋白的表达与临床分期、组织学分级及淋巴结转移虽无明显的关系，但存在于各期，说明P16蛋白表达在外阴中出现较早，在外阴癌的早期发展过程中起重要的作用21。!-empirenews.page- 4 结语 锌是人体必需的微量元素之一，是组成人体各种酶系统的必需成分，广泛参与体内各种代谢活动及调节免疫功能。锌与营养不良、肠炎、反复呼吸道感染、肺炎、糖尿病等密切相关。由于锌缺乏没有特定和明确的症状与体征，临床也没有简便、可靠的判断人体营养状况的生物指标，因而锌缺乏对人体危害性尚未能引起广泛的关注。微量元素锌在体内不能合成，必须通过饮食予以补充，必要时在医生的指导下适当的补充锌剂是十分必要的。
