系统性红斑狼疮 s LE 是一种多 器官 多系统受累的自身免疫病 临床 表现多样 血液系统损害并不少见 而 血小板减少是其中最常见的表现 发 生率约在 7 一 26飞 其中严 重血小板减 少发生率约为 5 10钊 卫 成为狼疮 患者死亡的重要原因 同时 顽固性血 小板减少在治疗仁比较棘手 是SL E患 者预后不良及死亡的主 要风险因素之 一队 本文旨在讨论 s L E患者血小板 减少发病机制及治疗方而的进展 为临 床提供帮助 系统 性红斑狼疮血小板 减少 的发 病机制 血小板是由造血干细胞 一 卜核系组 细胞 一原始巨核细胞一幼稚巨核细胞一颗 粒巨核细胞 一 产板巨核细胞分化 产生 而来 这 一过程受多种细胞因 户调控 如血小板生成素 丁Po 白介素 一1 1 L 11 等 任何一个环节受累均可导致血 小板减少 自身免疫因素在s L 患者血 小板减少的发病机制中占主导作用 多 种自身抗体可破坏巨核系干 祖细胞或 相 关细胞因子 最终导致血小板减少 1 血I J 板抗体 主要针对抗原是 血刁 板膜糖蛋 白 1ye opr otel n 目前已知的G P包括 Gp 1 bV I I ub m a l a一 l l a G Pl e一 l l d 节 W G尸 v 研究表明 G p Ub一l l I a i I I 卜v I是抗血小板抗体攻击血小板的主要 抗原 其 卜i P nb一l l I a 抗体更具价值 通常这种抗体是一 g i型 卜 从一 g 几i 血 小板抗体与血小板结合后可以激活补体 或通过单核 一巨噬细胞介导的吞噬作用 异致血小板破坏 血小板抗体还可以直 接 与巨核细胞结合 影响其增生和成 熟 导致卜核细胞成熟及血小板生成障 碍 最近的研究表明 这种自身抗体是 在c l 4 川 一 卜D R 限制的丁辅助细胞的协 同作用下产生的 引 2 抗血1 1 板生成索 下 刃 抗体 无 论是否有血小板减少 s L F 患者体内都存 在高水平的 1 1 抗体 与正常人比有显 著性差异 而在s I曰沮小板减少的患者 1 抗 I团抗体比s LE尤血小板减少的患 者增多更明显 这说明 T P 抗体的产生 与S I E血小板减少的发病可能有关l 另有研究表明 由卜核细胞减少引起血 小板减少的患者血清 丁P 水平明显升 高 而血小板破坏增多引起血小板减少 的患者血清科 o 水 一 平基本正常 推测T川 并1卜与血刁 板结合 而是 一与 巨核细胞表 而的1 1 受体结合 3 抗 r P0受体c 书pl 抗体尽管 大多数血小板减少的 s l 巨患者 其骨髓 检查提示卜核细胞增多伴成熟障碍 但 也有 一部分患者骨髓检查提示骨髓增生 低卜伴巨核细胞减少 多项研究表明 这种卜核细胞减少的患者用激素或免疫 抑制剂治疗同样有效 这说明自身 抗体产生也是这类患者发病的主要原 因 研究显 j几 这类患者体内有自身抗 体介导的巨核系集落形成单位减少 以及 c o sT 细胞 巨噬细胞介导的巨核系干 祖细胞分化成 熟受抑卜 在某些此类患者体内检测到了抗 TO P 受体 c 一M P I抗体 推测这种抗体的存在抑制了 TO P 与TO P 受体的结合 从而导致巨核细胞分化成 熟受抑 4 心磷脂抗体 C L 约有 16 2 0 的sLE 血小板减少的患者 a c L抗体阳性l 3 a c L可以与血 小板表面磷脂结合 也可以通过影响血管内皮细 胞功能及影响凝血一抗凝一纤溶系统功能导致血 栓形成 造成消耗性血小板减少 5 其他细胞毒药物 Ns八D I 等的应用引起 的骨髓增生受抑等也可以导致sL E患者出现血小板 减少 综上所述 多种自身抗体的产生在sL E患者血 小板减少的发生中起重要作用 因此抑制过度的 自身免疫反应是治疗的关键 糖皮质激素 G1u e o e ort je oj d GC 在 S L 血小板减少患者治疗中的应用 1 口服精皮质激紊 图 1简单介绍 厂激素的作用机理 激素与胞浆 中游离的激素受体 eyt os o li Gl u e oe ort ic o id R ep tor c G R 结合形成复合物 进人细胞核 某些 GC一CGR复合物与位于靶基因启动子区的特定 DNA序列 糖皮质激素结合序列 GI e o e ort i Co id Resp o n se E l e m en t G RE 结合 激活基因的转 录 称为转录激活 另一些Gc一c GR复合物则与靶基 因的抑制性糖皮质激素结合序列 n e ga t i ve Glu C oC0rt i C 0 idRe sponse El em en t n G RE 结合 抑制基 因转录 称为转录抑制 转录激活通常与 激素的不良反应 如代谢增强作用有关 转录抑制 则是激素产生抗炎作用的主要途径 有研究表明 以单体形式存在的 G c一c G R 复合物主要识别 n G R E 产生抗炎作用 以二聚体形式存在的G C 一c G R复合 物主要识别 GR E 产生不良反应 下 但是 Gc一c GR复合物与靶基因结合 后究竟产生转录激活效果还是转录抑制效果 还与 GR E 序列 启动子序 列 转录因子结构等多种因素相关 具体机制比较复杂 目前尚不清楚 目前临床上缺乏关于治疗 sL E 血小板减少大规模随机对照研究 仅 有一些 回顾性临床分析可供参考 治疗原则主要来自以往的治疗经验 有些则参考特发性血小板减少 iP T 的治疗指南 览 口服激素是此类 患者的基础治疗 用药剂量与血小板减少程度及狼疮活动程度 s L ED AI 评分 有关 因人而异 一项国内的研究显示 口服激素多在2 周内起 效 6 一 8 周达到相对高峰 骨髓增生程度高的患者治疗效果好 l 大 约 8 的患者对口服激素有反应 但其中只有约 2叽 的患者可以在小剂 量激素的维持下达到长期缓解 其余会在激素减量过程中复发 5 但 是 长期大量应用糖皮质激素会产生严重不良反应 如 感 染 骨质疏松 消化道出血 糖代谢紊乱等 司 因此 最近 科学家通过对激素作用机理的研究 寻找到了新型激素制剂 与传统激素比较疗效相似而不良反应明显减少 这种新型糖皮质激素衍生物主要通过转录抑制途径发挥 作用的 减少激素的不良反应 而不降低疗效 被称为选择 性糖皮质激素受体激活剂 s EGRAS S e l e ct ve Ge reC即 t ora oo n i s ts l 目前这类药物仍在临床试验阶段 2 甲基泼尼松龙 触t hy1Dr ednis olone MP 静脉冲击 1976 年 MP 冲击治疗首次成功治疗了 l 例难治性狼疮 肾炎 1980 年 Ey a n s o n等将 M P 冲击治疗用于 1例大剂量 口服激素治疗无效的重度血小板减少的sL E 患者 并取得成 功 I 之后 MP 冲击治疗成为 SL E 患者重度血小板减少的 主要治疗手段之一 表 l 列举了部分 s L E 血小板减少患者用 MP 冲击治疗的临床研究 早期的研究发现大剂量 MP冲击治 疗耐受性好而近期副作用不大 近期研究显示即 10 0 50 0 10 mg 冲击疗效似乎无显著性差异 而大剂量冲击导致严 重感染的儿率似乎更大 川 应用 MP 冲击治疗的优势在 于 对于某些严重血小板减少而口服激素 丙种球蛋白冲击 治疗均无效的患者 其中 一部分可能对MP 冲击治疗有反应 从而为进一步治疗赢得 了时间和机会 公2 大剂量 MP冲击治 疗的缺点是 近期疗效显著 但无法长期维持 应用 MP冲击 治疗后持续口服泼尼松以维持血小板数目稳定是必需的 目 前 国际上缺乏大规模双盲 随机 对照临床研究对 MP冲 击治疗方案做出具体规定 包括用药时机 用药剂量 如何 减少并发症等 临床用药仍然要参照以往经验及 J丁P的治疗 指南 静脉免疫球蛋白冲击治疗 I ntro veno u s Imm u n0910匕ul jn I V IG 在SL E血小板减少患者治 疗中的应用 治疗用的免疫球蛋白是从健康献血员 1 一 2万名 血浆 中分离出来的 含有多价抗体 免疫球蛋白 1v lG在2 0 世 纪8 年代开始应用于自身免疫病的治疗 当时主要应用于狼 衰1 甲荟泼尼松龙冲击治疗血 J 板减少的临床研究 疮肾炎 目前 静脉冲击剂量指 19 kg 一 d 一 使用 2天 或 4 g kg 一 d 一 使用 4 一 5 天 这两种用法在疗效及副作用方 面差异不大囚 大剂量 1vl G 治疗的副作用包括 感冒样症状 如发热 头疼 恶心 肌痛等 过敏反应 通常发生在l g A缺 乏的患者中 急性肾功能衰竭 多在有基础肾脏病的患者中 发生 3 0 最近研究表明 在老年人中应用 1vG I 治疗时 尤其是有心脑血管疾病高危因素的患者 容易发生血栓 栓 塞 3 2 一项在儿童 1T P 中的小规模 对照研究 2 4例患者 显示 小剂量 IV IG 25 0 mg kg 一 d 一 或 400 mg kg 一 d 一 或 so o m g k g 一 d 一 连续2天 疗效与大剂量 0 59 k g d 一 连续 4 一 5天 或 19 k g 一 d 一 连续 2天 疗效相似而副作 用明显减少 I 在2 0 世纪9 0 年代 Iv G I被用于 s L E 重症血小板减少的 患者取得了成功 3 l 目前认为 1v1 G 冲击可以用于血小板严 重减少伴有明确出血倾向或有消化道溃疡 高血压等出血的 高危因素 以及病情活动度高的患者 效果肯定 治疗副作 用小 容易耐受 还可以用于需要大剂量激素才能维持血小 板数量而又不能耐受激素不良反应的患者1 3 而且 经 Iv1 G 冲击治疗后 狼疮病情活动度 s LEDA I评分 以及血清学指 标也有明显改善 3 但是 这种疗效难以维持 长期效果不 尽如人意 而且费用昂贵 125 1VG I 的作用机制包括 与血小板一血小板抗体复合物竞 争脾脏巨噬细胞上 FC受体 与补体竞争结合 消耗补体 减 少膜攻击复合物对血小板的破坏 1VG I 含有多价抗体 其 中有些可以与致病性自身抗体结合 如 八N以 抗d S DN A 抗体 从而减少疾病活动性 通过独特型一抗独特型作用 抑制免 疫细胞活性 减少炎症因子产生 3 其对于狼疮肾炎 狼疮脑病等已经积累了很多经验 但在sL E 血小板减少中的治疗效果目前经验不多 目前研究多为小样 本 回顾性分析 但疗效肯定 经常选用的免疫抑制剂有 环 饱菌素 A e s八 硫哇嘿吟 八z八 霉酚酸醋 MMF 环磷酞胺 C1 x 等 表2列举了免疫抑制剂治疗 s L E 或I T P 血小板减 少的一些临床研究 达那 哇 D0 n a z ol 在 SL E血小板减少患者治疗 中的应用 达那哩是一种合成的雄激素类似物 在 IT P 治疗中 被成功应 用于对激素 免疫球蛋 白反应不好 或大剂量 1 mg kg 一 d 一 激素才能维持血小板数量的患者 199 1 年 wo ng 的研究发现 达那哇在治疗 s L E患者难治性血小板 减少中同样有效 且维持血小板稳定时间长 川 之后的研究 进一步证实了这一结论 14 8 语引 达那哇的用药剂量 一般起始 剂量 一00mg tid 一 qid 最多可以逐渐加量至 200 mg qid 药 物不良反应较弱 包括肝酶升高 皮疹 脱发 乏力 肌痛 等 长期应用耐受性好 经抓哇 Hyd roxye h lo roqulne 日CQ 最近的一项研究发现 口服经抓哇疗效与达那哇相似 可以长期维持血小板数目稳定 药物不良反应少 患者耐受 好 是难治性血小板减少的选择之一 l s 免疫抑制剂在 S L 血小板减少患者治疗中的应用 口服激素 静脉MP冲击及 Jvl G 冲击治疗一直是 s L E血小 板减少患者的基础及一线治疗 一小部分患者可以在小量激 素 1 0g m d 维持下保持血小板数量稳定在安全水平 当 患者在激素减量过程中复发或对以上治疗反应 欠佳时 应考 虑加用其他药物 免疫抑制剂在中一重度 sL 。