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1、遗传代谢病的诊治进展 1 NumberofEntriesinMendelianInheritanceinMan OMIMStatistics AllEntries 16367EstablishedGeneLocus 10413AutosomalEntries 15335EstablishedGeneLocus 9874X LinkedEntries 913EstablishedGeneLocus 454Y LinkedEntries 56EstablishedGeneLocus 48MitochondrialEntries 63EstablishedGeneLocus 37 November8
2、 2005 2 遗传性代谢病InbornErrorsofMetabolism IEMInheritedMetabolicDisease IMD ArchibaldE Garrod 1908年Garrod IEM概念单基因缺陷所致代谢通路阻断目前已发现500余种疾病80 属常染色体隐性遗传单病发生率低 群体患病率高基因突变与临床表型复杂多样表现非特异性 有赖遗传学或生化方法确诊及时诊断处理 挽救生命 减少伤残系谱分析 遗传咨询 优生优育 3 IEM之主要类型 终末产物缺乏过氧化酶体病 溶酶体病中间和 或 旁路产物蓄积苯丙酮尿症 甲基丙二酸尿症 同型胱氨酸尿症 枫糖尿症 半乳糖血症组织能量供应不足
3、糖代谢障碍 先天性高乳酸血症 脂肪酸氧化缺陷 线粒体呼吸链功能障碍 4 IEM之主要类型 氨基酸病 如苯丙酮尿症有机酸血 尿 症 如异戊酸血症脂肪酸氧化缺陷 如中链酰基辅酶A缺乏症过氧化酶体病 如Zellweger综合征糖代谢病 如半乳糖血症核酸代谢异常症 如腺嘌呤脱氨酶缺乏症溶酶体病 如粘多糖病金属代谢障碍 如Wilson病 5 新生儿筛查历史回顾 1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症1934年挪威F lling称之为 苯丙酮尿性智力发育不全 1937年Penrose和Quastel将该病命名 苯丙酮尿症 1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功1961年美国Guth
4、rietest细菌生长抑制试验1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查 RobertGuthrie Onetest onedisorder Onetest manydisorders 6 苯丙酮尿症 PKU 先天性甲状腺功能减低症 CH 葡萄糖6 磷酸脱氢酶缺乏症 G 6PD 先天性肾上腺皮质增生症 CAH 半乳糖血症 GAL 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 MCAD 生物素酶缺乏症枫糖尿症 MSUD 镰状细胞病 SC 新生儿听力筛查 宫内感染 新生儿筛查主要疾病 7 中国新生儿筛查现状 1980 s开始筛查PKU和CH1995年母婴
5、保健法30个省市133个筛查实验室大城市新生儿筛查覆盖率达98 全国筛查率约20 1 99 PKU和CH发病率分别为1 11105和1 2178部分地区筛查G 6PD CAH 8 遗传性代谢病 间歇发作的疾病急剧恶化 类似急性中毒而无毒物暴露或接触史 严重感染表现而各种培养阴性 对所疑获得性疾病治疗无反应 同胞或近亲曾出现相似状况 9 遗传性代谢病 新生儿病情急剧变化无法解释 任何类型尤反复发作性急性脑病 精神运动发育倒退 低酮性低血糖 反复发作的Reye综合征 各种 累积病 10 提示IEM的家族史 父母近亲婚配同胞不明原因病史 脑病 败血症 SIDS 家族性疾病 进行性神经病变 营养障碍
6、母亲多次自然流产史 11 IEM的新生儿期症状 神经系统症状 新生儿期最先出现的常见症状吸吮和喂养困难 呼吸异常 昏迷 肌张力改变 惊厥等消化系统症状拒食 吐泻 黄疸伴生长迟缓 肝大伴低血糖和惊厥 肝功衰竭心功能衰竭心脏病变和心律异常代谢紊乱低血糖 高氨血症 代谢性酸中毒等 12 出生时表现 多于生后数小时发病早发抽搐 严重肌张力低下 腹水 胎儿水肿 胎儿畸形 围生期窒息 先天性乳酸酸中毒VitB6依赖性惊厥 13 猝死 生后2 3天发生常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸表现呼吸停止 心脏传导阻滞 心律失常尸检 可见肝脏和心脏脂肪滴血酰基辅酶A 皮肤成纤维细胞培养 DNA分析 14 无症状期后的
7、恶化 胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除多数在生后早期正常 但可在喂饲前发病常见初始症状似败血症 渐发展为代谢性脑病鉴别诊断 神经血管异常内分泌疾病 如肾上腺功能不全 动脉导管未闭滥用药物停药反应 15 新生儿代谢病常见表现类型 16 急性肝实质性病变 黄疸 肝 脾 大 凝血异常 常伴肾小管病变常见病 半乳糖血症 a1 抗胰蛋白酶缺乏症酪氨酸血症I型 Niemann Pick病C型遗传性果糖不耐受 给予果糖时过氧化物酶体病 同时伴有畸形和神经异常Crigler Najjar综合征 高间接胆红素血症 17 酸碱平衡紊乱 重症患儿中常见 多为混合型酸中毒持续性代谢性酸中毒 组织灌注正常有机酸血症先
8、天性乳酸酸中毒轻度呼吸性碱中毒 未用辅助通气 高氨血症 18 代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高 乳酸正常 乳酸增高 有机酸异常 有机酸正常 有机酸血症 有机酸异常 丙酮酸正常或降低乳酸 丙酮酸增高 丙酮酸增高乳酸 丙酮酸正常 二羧酸尿症 脂肪酸氧化缺陷 甲基丙二酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷 低血糖症 血糖正常 呼吸链缺陷丙酮酸羧化酶缺陷 糖原累积病I型果糖1 6 二磷酸酶缺陷PEP羧激酶缺陷 丙酮酸脱氢酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷 19 心脏病变 新生儿心肌病 心律失常长链脂肪酸氧化障碍 呼吸链缺陷 Senger Barth 心包积液 心肌病碳水化合物缺乏糖蛋白综合征心脏扩大高胰岛素血症性低血糖其他心肌
9、病变Pompe病 新生儿期少见 20 神经病变 有机酸血症 尿素循环障碍 枫糖尿症 脂肪酸氧化障碍 先天性乳酸酸中毒等病情变化出现时间早晚不一早期脑病症状 喂养困难 嗜睡 呕吐 肌张力异常 激惹晚期脑病症状 嗜睡 呃逆 肌阵挛 呼吸暂停 惊厥 严重肌张力减退 昏迷 21 低血糖 足月儿有严重 持续 反复或不能解释的低血糖伴有低血糖的代谢病 高胰岛素血症有机酸血症糖异生障碍 糖原累积病I型 果糖1 6 二磷酸酶缺乏 脂肪酸氧化缺陷皮质 垂体激素缺乏 22 高氨血症 23 新生儿高氨血症 出生24小时内出现 出生24小时后出现 早产儿 足月儿 THAN 遗传性代谢病 有机酸血症或丙酮酸羧化酶缺陷
10、酸中毒 无酸中毒 有机酸血症 尿素循环障碍 血氨基酸 无瓜氨酸 瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸 瓜氨酸显著增高无精氨琥珀酸 尿乳清酸测定 精氨琥珀酸尿症 瓜氨酸血症 低下 增高 氨甲酰磷酸合成酶缺陷 CPS 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷 OTC BurtonB K Pediatrics1998 24 特殊气味和畸形 气味 枫糖尿症尿中带有甜味戊二酸血症汗脚味苯丙酮尿症鼠尿味畸形 Zellweger综合征及新生儿肾上腺脑白质营养不良 内眦赘皮褶 囟门增大 猴样皱折 多囊肾戊二酸血症II型 前额高 眼距宽 耳位低 腹壁缺损 肾脏增大 尿道下裂 摇篮脚Smith Lemli Opitz综合征 面部畸形 腭裂
11、先天性心脏病 尿道下裂 多指趾畸形 并指趾畸形 25 IEM反复发作之急性症状 约1 3病例有无症状期 或迟至青春期 成人期发病感染发热 摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因两次发作间期可完全正常表现为周期性代谢性酸中毒 共济失调 昏迷等以呕吐 嗜睡 肌张力低下 或惊厥为前驱症状 伴不同原发病所致的低血糖 高氨血症和酸中毒反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤或死亡 26 代谢危象 失代偿 诱因 Triggers 27 IEM之慢性 渐进性症状 消化系统症状长期食欲不佳 喂养困难 慢性呕吐和腹泻神经系统症状进行性精神运动发育迟缓 惊厥 感觉障碍 共济失调 语言障碍 孤独症 智能落后等肌肉症状肌力和肌
12、张力低下 进行性肌病 28 IEM之其它临床表现 神经系统症状先天性脑畸形 脊髓症状群 外周神经病和肌病非特异性症状生长迟缓 慢性肝 肾 心肌病 免疫缺陷等无症状或仅有轻微 一过性临床症状 29 小分子病 与 细胞器病 30 小分子病 氨基酸病有机酸病糖代谢障碍核酸代谢障碍嘌呤代谢障碍金属代谢障碍 31 实验室检查 血氨基酸分析尿有机酸分析血酰基肉碱 血气和电解质血糖酮体血氨乳酸 丙酮酸尿酸 32 细胞器病 溶酶体贮积病贮积细胞 器官肿大过氧化酶体病生长障碍 发育迟缓 惊厥 多器官病变线粒体病乳酸酸中毒 肌病 中枢神经系统病变合成缺陷CDG综合征 SLO Menkes Sjogren Lars
13、sen等 33 实验室检查 血乳酸尿粘多糖筛查尿寡糖筛查贮积细胞 外周血涂片 骨髓血浆长链脂肪酸影像学检查组织活检 肌肉 神经等 血氨基酸分析尿有机酸分析酶学检查突变分析 34 Zellwegerdisease PtosisofMELAS MPSIH MLD Gaucherdisease RRFinMELAS MPSIH Hurler Choline Creatine MRS Leighdisease Gaucher 35 临床疑诊 分类 诊断 确定诊断 长期治疗 对症治疗 36 血 尿常规生化检查氨基酸定性 定量分析有机酸 酰基肉碱 酰基甘氨酸分析长链脂肪酸分析嘌呤 嘧啶分析碳水化合物 糖醇
14、分析寡糖 粘多糖分析酶学分析DNA分析 IEM的生化诊断 37 一般生化检查 尿液常规检查及筛查色泽及气味 常规及还原物质试验 尿液筛查试验等血气分析及血液常规生化检测血常规 血气及电解质 糖和酮体 血氨 乳酸及丙酮酸 其他 38 氨基酸分析 尿液筛查试验和氨基酸层析分析单相纸层析或双相薄层层析 TLC 尿氨基酸高压电泳 层析 HVE LC 氨基酸定量分析氨基酸自动分析仪 AAA 高效液相色谱仪 HPLC 串联质谱仪 TandemMS 39 有机酸及酰基肉碱谱分析 气相色谱法 GC 气相色谱 质谱联用仪 GC MS 串联质谱仪 TandemMS 40 异戊酸血症IsovalericAcidur
15、ia 急性 慢性 新生儿惊厥 代酸 AG 高乳酸 汗脚味 嗜睡 呕吐 血象改变 41 TandemMS分析血滴纸片酰基肉碱谱 MCAD 42 TandemMS胆酸分析诊断过氧化酶体病 Johnson etal JLipidRes2001 42 9 Control Zellwegersyndrome 43 SIDS和SUDS的 代谢性尸检 TheMetabolicAutopsy DisorderMCADDeficiencyVLCADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIICPTII TranslocaseDeficienciesCarnitineDeficiency Ca
16、rnitineUptakeLCHADDeficiency TFPDeficiencySCHADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIIsovalericAcidemiaOtherOrganicAcidDisordersMSUDTotal TotalCasesFound23986441343166 7058 Chace etal ClinChem2001 47 1166 44 氨基酸分析指征 家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似不明原因死亡同胞新生儿期喂养困难 呕吐 肌张力低下 惊厥或昏迷 呼吸困难 特殊面容或异常气味婴儿期 儿童期生长发育迟缓或倒退 共济失调 运动障碍 小头畸形肾小管功能障碍 晶体脱位 骨骼改变 毛发异常等 青少年 成人期智力低下 共济失调 神经精神症状其他不明原因代谢异常 45 有机酸分析指征 不明原因的代谢异常 如代谢性酸中毒 高氨血症 高乳酸血症 低血糖等不明原因的肝病不能解释的神经系统或神经肌肉疾病癫痫样脑病多系统反复发作或进行性损害神经影像学或神经生理学检查异常全身毒性症状 如反复呕吐 生长障碍等 46 IEM之治疗原则 控制代
