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1、胃MALT淋巴瘤 MALT Mucosal associatedlymphoidtissue 黏膜相关淋巴组织 的概念 由粘膜内淋巴小结 淋巴细胞和浆细胞及上皮内淋巴细胞组成 是免疫系统的组成部分 对胃肠粘膜表面起保护作用 MALT淋巴瘤 胃粘膜感染HP Helicobacterpylori 幽门螺杆菌或幽门螺旋菌 后 粘膜中淋巴滤泡形成 MALT型淋巴样组织在胃内聚集 小细胞低度恶性淋巴瘤 临床 消化不良 恶心 呕吐内镜下胃粘膜充血或糜烂 1 病理特点 粘膜内瘤细胞弥漫浸润 中心细胞样 CCL 瘤细胞 细胞中等大小 胞质发白 核不规则 有多少不等的肿瘤性浆细胞淋巴细胞浸润胃粘膜腺体 淋巴上皮
2、病变 Dutcher小体 由免疫球蛋白组成的核内嗜酸性包涵体 2 3 4 鉴别诊断旺炽性胃炎 固有层内围绕淋巴滤泡浸润的主要是浆细胞MALT淋巴瘤 淋巴上皮病变 致密的淋巴细胞浸润 轻度细胞不典型性 粘膜肌层被浸润不能明确区分 则诊断 不确定本质的不典型性淋巴浸润 5 免疫表型为CD20和CD79 CD21 CD35阳性 向高恶转化时c Myc可阳性预后 多呈惰性经过 预后相对较好 5年总体生存率在86 95 部分病例可复发10 的病例可向结外DLBCL diffuselargeBcelllymphoma 弥漫性大B细胞淋巴瘤 转化 6 胃肠道间质肿瘤 gastrointestinalstro
3、maltumors GIST 由Mazur和Clark在1983年提出 以区分一组既不是平滑肌来源也不是神经源性的消化道肿瘤 目前认为 GIST是一组起源于胃肠道Cajal细胞 intestinalcellofCajal ICC 以Kit或PDGFRA基因突变为主要发病机制 大部分细胞表达KIT 85 95 的梭形 上皮样或混合细胞类型的肿瘤 是最常见的消化道间叶源性肿瘤 7 发病率 GIST的发病率约为1 2 10万人部位 GIST胃最常见 60 70 小肠 20 30 结直肠和食管 总共 10 8 临床特点 男 女1 1 1高峰年龄55 65岁 40岁以下少见良性 潜在恶性 恶性恶性病例手
4、术切除后可能复发 腹腔内扩散形成多发肿瘤结节或远处转移至肝 肺和骨 9 临床表现 肿瘤小者无症状 常在体检 X线 胃镜检查或其它手术时偶然发现肿瘤大者出现症状食管 吞咽困难胃 不适 上消化道溃疡 出血小肠 不适 腹块 梗阻或出血结直肠 腰痛 便血或穿孔恶性肿瘤可有体重减轻 发热 偶有腹腔播散和肝转移症状 10 遗传学Kit和PDGFRA基因突变c kit和PDGFRA基因均位于染色体4q12着丝点旁 编码相似的 高度同源的酪氨酸激酶蛋白受体 具有III型受体酪氨酸激酶家族的结构特点 Kit CD117 突变是GIST形成的主要机制 第11外显子的突变最常见 第9 13 17外显子的突变相对少见
5、 11 PDGFRA 与Kit均属于酪氨酸激酶受体 的同一个亚族 两个基因可以通过相同的途径 如JAK STAT通路 Ras ERK通路 PLC 通路 PDK和AKT通路等转导信号刺激肿瘤的生成和发展 PDGFRA基因突变主要见于第18外显子 突变方式有点突变和 或缺失 12 13 基因突变使酪氨酸激酶自身磷酸化 持续激活酪氨酸激酶信号通路 导致肿瘤细胞增生速度加快 凋亡速度减慢而不断增殖 14 其他基因突变 DOG1基因 discoveredonGIST1 PDGFRA基因突变的GIST病例中 CD117常 DOG1 P16蛋白表达缺失58 病例P16INK4A基因改变 是GIST预后不良的
6、独立影响因子 15 大体形态 肿瘤大小不一 境界清楚 但无包膜多位于肌壁间 66 少数位于浆膜层 26 向外突起 或位于粘膜下 8 向腔内突起呈息肉状良性肿瘤通常 2cm 结节状 质坚实 切面灰白色 均一恶性肿瘤通常 5cm 可浸润周围组织或粘连 粘膜溃疡形成 质较软 切面灰白 灰红或暗褐色 可见出血 坏死和囊性变 16 17 粘膜下结节 18 肌壁间结节 19 肌壁间结节 20 浆膜外结节 肠管 21 腹腔播散 22 GIST肝转移结节 23 镜下 梭形细胞 60 70 细胞排列成编织状或鱼骨状 核形呈杆状 两端稍钝 胞浆轻中度嗜伊红性 上皮细胞 30 40 呈卵圆形 星状或多极性 核圆形
7、胞浆透亮 核周形成亮区 甚至形成印戒样细胞 核周空亮区为人工假象 在充分固定的组织中表现为弱嗜酸性 24 梭形细胞 25 上皮样细胞 26 上皮样细胞变型 印戒样细胞 27 组织形态 排列方式 常见 束状弥漫性生长少见 栅栏状旋涡状小巢状花瓣状或假菊形团样器官样 副神经节瘤样 血管外皮瘤样血管周簇状生长 28 交叉束状 常见排列结构 29 弥漫片状 30 少见排列结构 栅栏状 血管外皮瘤样 花瓣样 片巢状 条索状 器官样 大菊形团样 簇状 31 免疫组织化学特点 C kit CD117弥漫阳性 CD34常阳性 DOG 1阳性 SMA局灶阳性 Actin有时阳性 Desmin几乎阴性 S 100
8、蛋白阴性或局部阳性 NSE有时阳性 32 C kit CD117阳性 33 GIST中CD117的表达 梭形细胞 上皮样细胞 花瓣状排列 印戒样细胞 栅栏状排列 34 GIST中CD34的表达 梭形细胞 上皮样细胞 栅栏状排列 印戒样细胞 核端空泡细胞 片巢状排列 35 GIST中 SMA的表达状况 肿瘤阴性 内对照阳性 局灶 弱 偶尔强 36 GIST中S 100的阴性 37 小肠GIST除高表达KIT外 其它标记物的表达与胃和结直肠有明显差异 即CD34表达低 而 SMA S 100等表达高 提示不同部位GIST可能由不同表型瘤细胞亚型构成 38 胃肠道外间质瘤 腹腔软组织 如网膜 肠系膜
9、和腹膜后 等处可发生与GIST形态学 免疫表型和分子遗传学特征相同的肿瘤 称为胃肠道外间质瘤 extra gastrointestinalstromaltumor EGIST 少见 约占GIST的3 4 以潜在恶性和恶性病例多见 发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者 39 超微结构瘤细胞内含丰富线粒体 粗面内质网和滑面内质网 游离核糖体和中间微丝质膜上少量不规则微饮泡质膜密斑样结构质膜外不连续的基板间质内胶原和团丝样纤维 40 评估GIST的病理形态学指针 原发部位 最大直径 核分裂像 41 作为指导评价GIST生物学行为的肿瘤大小和核分裂数 可能良性肠 最大直径 2cm和核分裂数 5 50HPF
10、胃 最大直径 5cm和核分裂数 5 50HPF恶性肠 最大直径 5cm或核分裂数 5 50HPF胃 最大直径 10cm或核分裂数 5 50HPF具有不确定恶性潜能肠 最大直径2 5cm和核分裂 5 50HPF胃 最大直径5 10cm和核分裂数 5 50HPF 42 恶性指征 腹膜播散和肝转移肌层 粘膜和 或周围组织浸润脉管浸润或瘤栓形成肿瘤性坏死最大直径 10cm核分裂数 10 50HPF细胞密集 明显异型瘤细胞围绕血管簇状分布 43 良性指征 最大直径 2cm肿瘤境界清楚细胞欠丰富核分裂不易找见往往其它手术时偶然发现 44 具有不确定恶性潜能 与周围组织粘连最大直径 5cm 但 10cm核分
11、裂数 10 50HPF 45 GIST的治疗 外科治疗局限性的GIST 首选手术切除手术原则是完整切除肿瘤 强调切缘阴性 局限于胃或小肠的GIST 可行胃楔形切除或小肠部分切除 切除体积较大的GIST时 应注意避免肿瘤破裂 手术中除非有明确的淋巴结转移的证据 一般不进行常规的淋巴结清扫 46 分子靶向治疗格列卫 甲磺酸伊马替尼 的作用机制酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶包括KIT BCR ABL PDGFR等 通过与ATP竞争结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点 激酶不能发挥催化活性 底物的酪氨酸残基不能被磷酸从而不能与下游的效应分子进一步作用 细胞增殖受抑制 诱导肿瘤细胞凋亡 47 格列卫治疗GIST的现状应用格列卫治疗晚期GIST 包括转移和无法切除的GIST c kit或PDGFRA基因的突变位点和方式与格列卫的靶向性治疗反应相关c kit基因第11号外显子突变的GIST格列卫治疗有效率明显高于9号外显子突变的GIST 48 13号或17号外显子突变的GIST对格列卫治疗不敏感PDGFRA基因突变的GIST对格列卫原发耐药 但其恶性潜能多低于c kit基因突变的GIST 49
