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1、自身免疫性肝病 自身免疫性肝病诊断与治疗新进展 蚌埠医学院一附院感染病科赵守松 自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎 自身免疫性肝炎肝小叶 中度或重度门静脉周围或间隔区淋巴细胞碎屑样坏死 原发性胆汁性肝硬化肝内最小胆管原发性硬化性胆管炎大胆管 肝内和 或肝外 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎病情严重 需免疫抑制治疗原发性胆汁性肝硬化病程进展缓慢 对UDCA反应良好原发性硬化性胆管炎病程多变 治疗反应差 自身免疫性肝病 RoyalFreeHospitalTrial APKirk SJain SPocock HCThomas andSSherlock Gut1980 21 78 83
2、自身免疫性肝炎 治疗对提高生存率至关重要 自身免疫性肝炎 个体化治疗的平均预期寿命 Kanzleretal Z Gastroenterol 2001 39 339 348 自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见 自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见 自身免疫性肝炎首发年龄分布 年龄 岁 患者 人数 自身免疫性肝炎首发年龄分布 年龄 岁 患者 人数 25 男性 发生在所有国家和种族不同的HLA相关 欧洲B8 DR3orDR4 患病率 1 1000075 女性所有年龄组 中位发病年龄45岁 自身免疫性肝炎 流行病学 自身免疫性肝炎何时需要考虑诊断 任何转氨酶升高的患者暴发性肝衰竭
3、急性肝炎复发性肝炎慢性肝炎无症状患者 国际自身免疫性肝炎小组修订的诊断积分系统AlvarezFetal J Hepatol 1999 31 929 938 供科学研究使用临床验证数据有限过于复杂偏倚 如女性 假阳性和假阴性 自身免疫性肝炎诊断 新标准 血清总IgG升高自身抗体慢性肝炎组织学表现排除病毒性肝炎 HennnesEMetal Hepatology2008 48 169 76 自身免疫性肝炎诊断 新标准 血清总IgG升高IgG 16g l1分IgG 18 5g l2分自身抗体ANA SMAorLKM 1 401分 1 80 orSLA LPpositive2分慢性肝炎组织学表现符合AI
4、H1分典型AIH表现2分排除病毒性肝炎2分 自身免疫性肝炎诊断 新标准 血清总IgG升高IgG 16g l1分IgG 18 5g l2分自身抗体ANA SMAorLKM 1 401分 1 80 orSLA LPpositive2分慢性肝炎组织学表现符合AIH1分典型AIH表现2分排除病毒性肝炎2分 5 AIH可能 6 确诊AIH 自身免疫性肝炎诊断新标准 876543210 AIHPBCNASHHBVHCV HennesEMetal Hepatology2008 48 169 76 AIH自身抗体 ANA 抗核抗体50 60 SMA 平滑肌抗体50 60 LKM 肝肾微粒体抗体 5 SLA L
5、P 可溶性肝抗原 肝 胰腺20 30 其他 ANCA LC1 SS A gp210 Sp100 免疫荧光 ANA 免疫荧光 LKM F 肌动蛋白ELISA的可能诊断价值 Frenzeletal AmJGastroenterol2006 疾病 特异性自身抗体 抗dsDNA抗体20 30 SLE也可见 F Actin可为假阳性SLA LP20 30 慢性肝炎的自身抗体 Lohseetal Z Gastroenterol 1995 33 1004 SLA LP 在2500例患者中的特异性研究 1500例肝脏疾病患者 38 2500阳性样本 ELISA Westernblot 32例来自自身免疫性肝炎
6、患者5例来自PBC继发自身免疫性肝炎患者 重叠综合症 1例来自合并HCV感染的自身免疫性肝炎患者12个样本ELISA阳性而WB阴性无假阳性ELISA WB确认后 对AIH和重叠综合症的诊断特异性 接近 100 自身免疫性肝炎 TGFb出现于活动期AIH患者的肝内 Bayeretal J Hepatol 1998 28 803 AIH的治疗 标准疗法 AIH通常对免疫抑制治疗反应良好可选用激素诱导缓解可选用硫唑嘌呤维持缓解 诱导缓解 我们的标准 1mg kg泼尼松龙 天每周逐渐减少10mg到25 10mg 天后缓慢减量维持量10mg d直到完全缓解硫唑嘌呤1 1 5mg kg 自身免疫性肝炎治疗
7、 诱导疗法美国方法 第一周 30mg泼尼松龙 天第二周 20mg泼尼松龙 天第三 四周 15mg泼尼松龙 天10mg泼尼松龙 天直到缓解联合硫唑嘌呤50mg 天 自身免疫性肝炎治疗 诱导疗法美国方法2 第一周 60mg泼尼松龙 天第二周 40mg泼尼松龙 天第三 四周 30mg泼尼松龙 天20mg泼尼松龙 天直到缓解 免疫抑制治疗反应 6月后 n 103 Kanzleretal Z Gastroenterol 2001 39 339 348 诱导缓解布地奈德 欧洲大型多中心试验固定剂量 3x3mg 布地奈德vs剂量逐渐减少泼尼松龙治疗终点 缓解和无激素副作用 最后一次观察的疗效 生化缓解的患者
8、数 LOCF 末次观测值结转法 p 0 00128 p 0 00078 shiftedasymptotic testforcomparingtworates onesided 60 0 38 8 60 5 35 4 MannsMPetal AASLD2008 PresidentialPlenary Hepatol2008 48 4 Suppl 376A 377A 免疫球蛋白G变化 ITT n 173 47 1 46 1 Means SD MannsMPetal AASLD2008 PresidentialPlenary Hepatol2008 48 4 Suppl 376A 377A 诱导缓解
9、布地奈德 布地奈德在AIH中有效激素副作用较少诱导缓解稍慢长期疗效未知禁忌症 肝硬化 无应答或应答不完全 检查诊断检查依从性100mg泼尼松龙 天i v 转诊至专科中心 维持缓解 硫唑嘌呤1 1 5mg kg 5mg 10mg 天泼尼松龙目标 转氨酶和IgG正常 组织学肝炎活动指数 0 3 至少维持3 4年 维持缓解 King sCollege国王学院方法 2mg kg硫唑嘌呤 Johnsonetal N Engl J Med 1995 333 958 维持缓解过程中复发 平均随访期 95月 n 103 因此 需常规检测AST ALT和IgG 3个月 为预防复发 应早期治疗transienti
10、ncreaseofsteroids 维持疗法 硫唑嘌呤不耐受 可试用麦考酚酸酯MMF 2 3患者有效 考虑单用激素治疗 如果骨密度良好 泼尼松龙剂量5 10mg d 其他免疫抑制剂 HennesEMetal Am J Gastro2008 患病率 1 10000女性 男性9 1年龄40 60岁症状隐匿疲乏大约占肝炎的20 自身免疫性肝病第二位 重叠综合征PBC AIH 原发性胆汁性肝硬化 PBC 肝细胞 胆管 慢性 非化脓性胆管炎 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性胆汁性肝硬化 诊断 临床表现 无症状或疲乏 10 出现干燥综合征疾病进展 皮肤瘙痒 黄疸实验室表现 碱性磷酸酶升高 球蛋白 IgM
11、抗线粒体抗体 AMA AMA M2 丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位 ANA亚型核点型 sp100 or核周型 gp210 组织学 非化脓性胆管炎 核点型 HEp 2 细胞 核周型 肝组织 ANA AMA HEp 2 细胞 大鼠肾脏 靶抗原sp100 靶抗原gp210 肝组织 原发性胆汁性肝硬化 诊断 熊去氧胆酸 UDCA 12 15mg kg d早期阶段疗效较好延缓病情进展免疫抑制治疗 病情较重者和UDCA无效者治疗方案与AIH相似 剂量较低 预防骨质疏松 特别是伴有黄疸者 原发性胆汁性肝硬化 治疗 皮肤瘙痒润肤乳1 2次 天利福平干燥综合征保持室内空气湿润滴眼液疲乏保持作息规律 原发性胆汁性肝
12、硬化 治疗2 Corpechotetal Gastroenterology2005 128 300 0 98 0 96 0 91 0 86 0 79 0 77 0 91 0 85 0 93 健康对照生存率 年龄 性别和观察时间匹配 UDCA治疗患者生存率 未进行肝移植 未使用UDCA患者预期生存率 Mayo Score 时间 年 UDCA对早期PBC生存率的改善 1 2期 存活率 n 162 0 78 0 91 0 83 0 77 0 48 0 68 0 76 0 57 0 82 健康对照生存率 年龄 性别和观察时间匹配 UDCA治疗患者生存率 未使用UDCA患者预期生存率 Mayo Scor
13、e 时间 年 生存率 n 115 Corpechotetal Gastroenterology2005 128 300 UDCA对进展期PBC生存率的改善 3 4期 PBC的治疗 UDCA 良好的生化学应答 标准 巴塞罗那 标准 治疗1年时AKP较治疗前水平下降超过40 或恢复正常 巴黎 标准 治疗1年后血清胆红素水平 1mg dl 17 mol L AKP 3倍ULN且AST 2倍ULN Survivalwithouttransplantation accordingtothe1 yearbiochemicalresponsetoUDCA Barcelonacriteria Hepatolo
14、gy48 2008 pp 871 877 重叠综合征 PBC AIH存在基因易感性 PBC AIH OVERLAPHLA B8 DR3orDR4 重叠综合征AIH PBC 相关患病率 占所有PBC患者的10 20 从单纯PBC逐渐进展而来治疗方案的制定依据其炎症 AIH 成分 强的松龙 硫唑嘌呤 UDCA 原发性硬化性胆管炎 患病率1 10 000 20 000存在地区差异女性 男性1 2年龄30 50岁 50 合并有炎症性肠病儿童患者多具有AIH的特点自身免疫性硬化性胆管炎 原发性硬化性胆管炎 诊断 胆管损害 MRCP ERCP 肝内和 或肝外胆管狭窄排除其他原因引起的继发性硬化性胆管炎手术
15、后感染组织学 硬化性胆管炎早期组织学表现假阴性 病灶性 PSC 诊断 组织学 ERC MRC CanJGastroenterol2008 22 8 689 698 PSC ERCP Multifocalstrictureswithinterveningsacculardilation beads on a string appearance ofbothintrahepaticandextrahepaticbileducts PSC 治疗指南 PSC治疗使用高剂量的UDCA B DGVS德国消化学会 临床资料有限无法推荐UDCA常用剂量 EASL欧洲肝脏研究学会 对于成人PSC患者 不推荐使用
16、UDCA治疗 1A AASLD美国肝病研究学会 ZGastroenterol2008 46 1094 JHepatol2009 51 237 Hepatology2010 51 660 原发性硬化性胆管炎 治疗 UDCA 熊去氧胆酸 12 15mg kg d实验室指标改善对预后的改善尚不明确 早期应用效果好 减少癌变风险 免疫抑制治疗强的松龙 硫唑嘌呤 扩张主要的狭窄 UDCA改善PSC肝功能 105例患者进行双盲安慰剂对照试验 应用UDCA13 15mg kg 2年 结果 血清肝功能改善 但症状和肝脏组织学分期未见改善 NEnglJMed1997 336 691 5 PSC推荐治疗意见 资料显示UDCA 15 20mg kg d 可以改善血清肝功能和预后生化指标 I B1 但是对生存率受益并未证明 基于目前有限的数据并没有作出特殊推荐UDCA作为PSC一般治疗药物的许可 EASLClinicalPracticeGuidelines Managementofcholestaticliverdiseases JHepatol2009 51 237 267 Stiehletal JHepa
