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1、糖尿病肾病的诊断与防治 糖尿病肾病 毛细血管间肾小球硬化症Kimmelstiel Wilson综合征 1936年首次报道8例 KimmelstielP WilsonC Benignandmalignanthypertensionandnephrosclerosis Aclinicalandpathologicalstudy AmJPathol1936 12 45 48 糖尿病肾病包括 一 感染性病变1 肾盂肾炎2 肾乳头坏死 二 血管性病变 1 大血管病变 1 肾动脉硬化 2 肾小动脉硬化2 微血管病变 肾小球硬化 1 结节性硬化 2 渗出性硬化 3 弥漫性硬化 糖尿病肾病患病率和发病率 糖尿
2、病病程 年 蛋白尿患病率 Type2 Type1 RitzE etal NEJM1999 341 1127 糖尿病病程与蛋白尿患病率 Type2 Type1 蛋白尿病程 年 肾衰患病率 RitzE etal NEJM1999 341 1127 蛋白尿病程与肾衰患病率 慢性肾衰的主要病因 70年代 1 慢性肾炎2 慢性间质性肾炎3 糖尿病肾病4 其它90年代 1 糖尿病肾病 USA40 2 高血压肾病 USA33 3 慢性肾炎 USA约10 4 慢性间质性肾炎5 缺血性肾病6 其它 如囊性肾病 糖尿病和高血压 ESRD最主要的病因 开始透析病人的主要诊断 UnitedStatesRenalDat
3、aSystem Annualdatareport 2000 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r2 99 8 243 524 281 355 520 240 透析病人数量 千 糖尿病肾病的危险因素 1 遗传血管紧张素II1型受体的染色体区血管紧张素原基因ACEI基因钠 锂交换活性钠 质子交换2 血糖控制不良3 血压控制不良4 吸咽 T1DM T2DM 对血管内皮细胞有损伤作用 发病机制 DMSystemhypertensionReducednephronmass Increaseglomerular
4、pressure 肾小球 入球小动脉 出球小动脉 DM 正常 GlomerularhyperfiltrationDecreasedpermselectivity 发病机制 Mesangialstimulation glumerularsclerosis Nephrondestroied Reducednephronmass 肾小球硬化 End StageRenalDisease ESRD 病理生理改变早期 1 肾脏体积增大约30 2 肾小球滤过率增高20 40 3 肾血浆流量和滤过分数也大多增高4 控制不良时尿白蛋白排出增多患病2 5年后肾小球毛细血管基底膜增厚系膜区大量基底膜基质增加 晚期
5、1 结节性肾小球硬化 Kimmelstiel Wilson 结节呈圆形 椭圆形或锥形 直径为20 200毫微米 内含透明物质 PAS染色阳性 可累及数个肾小球 2 渗出性肾小球硬化 包囊内小滴 由球蛋白 粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周 形成新月体 同时也可积蓄在球囊内 使囊腔呈纺锤形 毛细管襻陷闭 3 弥漫性肾小球硬化 一般较轻 但病变范围广泛 使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚 电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在 Kimmelstiel WilsonNode DN早期肾小球基底膜改变 早期糖尿病肾病肾小球改变 晚期糖尿病肾病肾小球改变 临床表现 GFR
6、增高确诊时已存在 并一直持续到出现蛋白尿 GFR增高是肾小球滤过过度 可能加速糖尿病肾病的发生和发展机制 血糖升高 酮体增多 CH 胰高糖素 前列腺素水平增高 饮食中蛋白质过高 2 蛋白尿 为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿 microalbuminuria 尿白蛋白排出量在20 200ug 分钟 30 300mg 24h 临床糖尿病肾病尿白蛋白排出量 200ug 分钟 300mg 24h 微量白蛋白尿预测肾病 2型糖尿病中 尿白蛋白量为死亡的危险因子 SchmitzA VaethM DiabMed1988 5 126 134 0 0 0 5 1 0 5 10 诊断后年数 存活率 尿白
7、蛋白浓度 g mL 1516 4041 200 GFR loss ml min yearper1 73m Peterson AnnInternMed 1995 123 754 蛋白尿升高 肾功能恶化 尿蛋白与生存率 中风及冠心病的关系 MiettinenHetal Stroke1996 27 2033 2039 1 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Stroke CHDevents p 0 001 Incidence SurvivalcurvesforCVmortality Months A B C Overall p 0 0
8、01 0 10 20 30 40 A U Prot 150mg L B U Prot150 300mg L C U Prot 300mg L U Prot 尿蛋白浓度 3 肾病综合征 约占10 尿蛋白 3g 24h 血清蛋白降低 浮肿 预后差 二年生存率50 左右 4 高血压 是晚期表现 但在早期就出现升高趋势 高血压可加速肾病的发展 5 肾功能衰竭 出现蛋白尿后GFR呈进行性下降 每月下降1ml 月 分钟 年轻患者多死于尿毒症 老年患者多死于冠心病 6 其它表现 糖尿病视网膜病变 95 以上 神经病变 外周神经和植物神经 心血管病变坏疽 AdaptedfromBreyerJAetal AmJ
9、KidDis1992 20 6 535 时间 年 0 5 20 30 糖尿病开始 蛋白尿开始 终末期肾病 结构改变 肾小球基底膜增生 系膜扩展 高血压 糖尿病肾病的自然进程 明显肾病 Scr升高 GFR降低 初期肾病 高滤过 微量白蛋白尿 血压升高 临床前的肾病 肾脏疾病的进展 Remuzzietal JClinInvest2006 CKD人群具有很大的异质性 诊断 主要依据蛋白尿 除外其它原因 泌尿系感染 DKA 心力衰竭 肾小球肾炎 肾动脉硬化 肾穿刺活检 必要时 T1DM T2DM有区别 糖尿病肾病的分期 Mogensen 绝大多数降糖 调脂和降压药物对于处于CKD1 2期阶段的患者是安
10、全的 CKD分期 尿常规 蛋白 临床肾病 重复1次 MAU检测 蛋白 开始治疗 2次 3 6月内 MAU 重复1次 1 year T2DM的DN筛查 开始治疗 糖尿病肾病临床分期 根据UAE 糖尿病肾病 预防治疗 糖尿病肾病的预防与治疗 糖尿病肾病的降血糖治疗 A KumamotoStudy 研究对象 非肥胖T2DM 110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组结果 DCCT结果 结论 胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展 UKPDS控制血糖研究 强化控制血糖组 FBS110mg dl常规组 饮食控制 如果有症状或FBS 270mg dL 加降糖
11、药物结果强化组常规组HbA1c7 0 7 9 FBS7 39 0mmol L UKPDS UKPDS结果 控制血糖 强化治疗组 UKPDS UKPDS强化组与常规组比较 UKPDS 以上资料清楚地表明 良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖 UKPDS 三项研究强化组血糖 HbA1c结果HbA1cFBSMBSDCCT7 27 08 6UKPDS7 07 3Kumamoto7 17 08 7 糖尿病肾病治疗 血糖 血压 A级证据减少肾病的危险及 或延缓其进程严格控制血糖 HbA1c 7 0 严格控制血压 130 80mmHg P 0 013 P 0 015 P
12、rimaryoutcomesMajormacroormicrovascularevent Macrovascular 557 590 6 6to16 Microvascular 526 605 14 3to23 Combinedmacro micro 1009 1116 10 2to18 Numberofpatientswithevent Intensive Standard n 5 571 n 5 569 Relativerisk reduction 95 CI Favors Intensive Favors Standard Hazardratio 0 5 1 0 2 0 ADA 2008
13、 Renalevents Neworworseningnephropathy 230 292 21 7to34 Newmicroalbuminuria 1318 1434 9 2to15 Totalrenalevents 1498 1669 11 5to17 Numberofpatientswithevent Intensive Standard n 5 571 n 5 569 Relativerisk reduction 95 CI Favors Intensive Favors Standard Hazardratio 0 5 1 0 2 0 P 0 001 P 0 02 P 0 006
14、ADA 2008 糖尿病肾病的降血压治疗 A 糖尿病伴高血压的治疗 行为治疗包括 运动 降低体重 戒烟 低盐饮食 适量饮酒 T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究 10年累积死亡率有效降血压治疗18 n 45 既往文献报告50 77 n 472 Parving etal 一项典型的前瞻性研究 9例有白蛋白尿T1DM病人降压治疗前 MAP UAE GFR 0 94ml 分 月 降压药物 倍他乐克 肼苯哒嗪 速尿或噻嗪类 parving 1148人随机分组严格控制 150 85 一般控制 180 105 758 390 Captopril 400 Atenolol 358 25 50mg2 日50 1
15、00mg 日 每3 4个月随诊一次如控制达不到标准酌情加用 速尿20 40mg2 日缓释心痛定10 40mg2 日甲基多巴250 500mg2 日哌唑嗪1 5mg3 日 UKPDS UKPDS 控制血压的结果 所有微血管病变 37 p 0 0092 视网膜病变进展 2级以上 34 p 0 004 视力恶化 47 p 0 004 微量白蛋白尿 50mg L 29 p 0 009 临床肾病 300mg L 39 p 0 006 严格控制血压组144 82 多下降10 5 一般控制血压154 87严格控制血压对微血管病变的益处 UKPDS 延缓T2DM肾病进展的建议 其他措施 戒烟 降体重 运动 降
16、低蛋白和盐的摄入量 适量饮酒 NEJM2002 346 1145 ACEI和ARB作用于RAS和KKS系统 肽链内切酶 血管舒张抗增殖 无活性肽 Ang 1 7 AT 1 7 受体 ACE ACE 血管紧张素原 肾素 血管紧张素I AngII AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 血管舒张抗增殖凋亡 血管完整性PAI 1 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF 无活性肽 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BKB2受体 ACEI还是ARB 除了妊娠外 有微量或大量蛋白尿者 可用ACEI或ARB A 无良好的ACEI与ARB的头对头研究比较 临床试验支持下述观点 T1DM伴高血压和各种程度白蛋白尿 ACEI能延缓肾病的进展 A T2DM伴高血压 微量白蛋白尿 ACEI和ARB均能延缓肾病的进展 A T2DM伴高血压 大量白蛋白尿伴肾功能不全 血清 1 5mg dl ARB能延缓肾病的进展 A 如果ACEI或ARB不能耐受 可以互相替换 E ADA DiabetesCare 2007 30 Suppl1 S4 41 糖尿病肾病治疗 ACEI ARB A 级证据