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1、1 糖尿病性视网膜病变的药物治疗进展 2 糖尿病视网膜病变 DR 最常见和最严重微血管并发症之一患病率高 5a内44 4 7a后为56 危害大 致盲 MaloneJI MorrisonAD PavanP Prevalenceandsignificanceofretinopathyinsubjectswith1diabetesoflessthan5yearsdurationscreenedforthediabetescontrolandcomplicationtrial DiabetesCare 2001 24 522 526 3 DRP早期 4 糖尿病视网膜病变微血管瘤 5 糖尿病视网膜病变毛
2、细血管无灌注 6 糖尿病视网膜病变血管渗漏 7 糖尿病视网膜病变增殖期 8 糖尿病视网膜病变新生血管及渗漏 9 病理学变化 异常组织氧合作用 微血管功能改变 视网膜血管扩张 微动脉瘤 血管结构上改变 周细胞变性 基底膜增厚和内皮细胞增生 管腔缩窄和血流改变 视网膜缺血和新生血管形成 新生血管的出血使玻璃体的完整性丧失 牵引性视网膜脱离 损害视功能 10 药物治疗 1抑制新生血管形成的药物2抗炎药物3糖代谢异常调节药物4其他 导升明 抗血栓药物DR TX30 维生素B1等 11 抑制新生血管形成的药物 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 蛋白激酶C PKC
3、抑制剂生长抑素类似物基质细胞衍生因子 SDF 1 12 M ller细胞 视网膜色素上皮细胞 高糖 缺氧 VEGF蛋白表达 ICAM 1表达 视网膜炎症 白细胞粘附 OgataN Nishikawa NishimuraT etal Unbalancedvitreouslevelsofpigmentepithelium derivedfactorandvascularendothelialgrowthfactorindiabeticretinopathy J AmJOphthalmol 2002 134 348 王越晖 王心蕊 朱向红 等 高糖高胰岛素对兔视网膜M ller细胞血管内皮生长因子表
4、达的影响 J 中华糖尿病杂志 2004 12 4 227 13 M ller细胞 视网膜色素上皮细胞 高糖 缺氧 VEGF蛋白表达 ICAM 1表达 视网膜炎症 白细胞粘附 IshidaS UsuiT YamashiroK etal VEGF164isproinflammatoryinthediabeticretina J InvestOphthalmolVisSci 2003 44 2155 14 抑制新生血管形成的药物 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 蛋白激酶C PKC 抑制剂生长抑素类似物基质细胞衍生因子 SDF 1 15 血管内皮生长因子 VE
5、GF 抑制剂 抗VEGF抗体对糖尿病大鼠模型有效选择性VEGF拮抗剂pegaptanibsodium Macugen VEGF165 提高患者的视力和减轻黄斑水肿 VinoresSA Technologyevaluation pegaptanib Eyetech Pfizer J CurrentOpinioninMolecularTherapeutics 2003 5 6 673 CunninghamETJr AdamisAP AltaweelM etal AphaseIIrandomizeddouble maskedtrialofpegaptanib ananti vascularendot
6、helialgrowthfactoraptamer fordiabeticmacularedema J Ophthalmology 2005 112 1747 16 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 人单克隆抗VEGF抗体Ranibizumab Lucentis 所有VEGF玻璃体腔注射 黄斑水肿 提高视敏度 QuanDongNguyen SinanTatlipinar SyedMahmoodShah etal Vascularendothelialgrowthfactorisacriticalstimulusfordiabeticmacularedema J AmJOphthalmol 2
7、006 142 961 17 抑制新生血管形成的药物 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 蛋白激酶C PKC 抑制剂生长抑素类似物基质细胞衍生因子 SDF 1 18 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 刺激VEGF及其受体的表达血浆Ang 浓度随着DR病变的加重而增高 参与DR的发生 发展增加视网膜周细胞摄取葡萄糖的能力 从而诱导视网膜内皮细胞分泌VEGF 导致糖尿病性视网膜病变的发生 19 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 ACEI 卡托普利和赖诺普利 减少葡萄糖积聚ARB 缬沙坦 改善糖尿病鼠视网膜的病理性血管 JenniferLouise Wi
8、lkinson Berka GenevieveTan etal ValsartanbutnotAtenololimprovesvascularpathologyindiabeticren 2ratretina J AmericanJournalofHypertension 2007 4 423 20 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 临床试验 坎地沙坦治疗糖尿病视网膜病变试验 DIRECT DR发生率降低18 进展危险降低13 逆转的几率增加34 21 抑制新生血管形成的药物 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 蛋白激酶C PKC 抑制剂生长抑素类似物
9、基质细胞衍生因子 SDF 1 22 蛋白激酶C PKC 血糖升高 DAG浓度增加 PKCR水平 活性增加 组织缺氧 VEGF增加 血管内皮细胞增殖 新生血管形成 血 视网膜屏障破坏 黄斑水肿 FrankRN Potentialnewmedicaltherapiesfordiabeticretinopathy proteinkinaseCinhibitors J AmJOpbthalmol 2002 133 693 23 Ruboxistaurin LY333531 Arxxant 预防并逆转糖尿病动物模型微血管异常 阻断视网膜缺血相关的新生血管形成 抑制血管收缩 阻止糖尿病导致的鼠视网膜白细胞
10、附壁的增加 而且使视网膜血流速度加快和抑制糖尿病鼠的氧化应激反应 AbikoT AbikoA ClermontAC etal Characterizationofretinalleukostasisandhemodynamicsininsulinresistanceanddiabetes roleofoxidantsandproteinkinase Cactivation J Diabetes 2003 52 3 829 NonakaA KiryuJ TsujikawaA etal PKC inhibitor LY333531 attenuatesleukocyteentrapmentinre
11、tinalmicrocirculationofdiabeticrats J InvestOphthalmolVisSci 2000 41 2702 24 Ruboxistaurin LY333531 Arxxant 口服Ruboxistaurin可以有效减轻DR患者的视力下降和黄斑水肿Ruboxistaurin显著地将糖尿病患者发生持续性中度视力丧失 SMVL 的风险降低了41 LPAiello EffectofRuboxistaurinonvisuallossinpatientswithdiabeticretinopathy J Ophthalmology 2006 113 12 2221
12、25 抑制新生血管形成的药物 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 蛋白激酶C PKC 抑制剂生长抑素类似物基质细胞衍生因子 SDF 1 26 生长抑素类似物 奥曲肽 缺氧状态下 奥曲肽能调节牛视网膜内皮细 BREC 对VEGF 碱性成纤维细胞生长因子 胰岛素样生长因子 IGF I和转化生长因子 TGF 的增殖反应 干预生长因子诱导的BREC增殖 FigielAB LangGK KampmeierJ etal Otreotidepreventsgrowthfactor inducedproliferationofbovineretinalendothelia
13、lcellsunderhypoxia J JEndocrinol 2004 180 417 27 生长抑素类似物 奥曲肽可以明显的改善糖尿病性视网膜病变患者的黄斑水肿和提高患者的视敏度孛马杜林及奥曲肽微囊缓释剂ChantelauE FrystykJ Progressionofdiabeticretinopathyduringimprovedmetaboliccontrolmaybetreatedwithreducedinsulindosageand orsomatostatinanalogueadministration acasereport J GrowthHormone IGFResea
14、rch 2005 15 2 130 GrantMB MamesRN FitzgeraldC etal Theefficacyofoctreotideinthetherapyofseverenonproliferativeandearlyproliferativediabeticretinopathy arandomizedcontrolledstudy J DiabetesCare 2000 23 504 28 抑制新生血管形成的药物 血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻滞剂 蛋白激酶C PKC 抑制剂生长抑素类似物基质细胞衍生因子 SDF 1 29 基质细胞衍
15、生因子 SDF 1 从骨髓中招募内皮祖细胞 EPC 增加VCAM 1的表达以促进EPCs的粘附 减少视网膜内皮细胞间跨膜蛋白 Oc cludin 的表达 以减弱内皮细胞间紧密连接 允许EPCs移行到缺血区域 从而促进新生血管的形成 30 基质细胞衍生因子 SDF 1 SDF 1浓度与眼病的严重程度呈正相关在诱导产生类似视网膜病变症状的鼠模型玻璃体内 注射SDF 1抗体 发现其可阻止EPCs的招募 进而有效阻止视网膜前新生血管形成 18 ButlerJM GuthrieSM KocM etal SDF 1isbothnecessaryandsufficienttopromoteprolifera
16、tiveretinopathy J JClinInvest 2005 115 86 31 药物治疗 1抑制新生血管形成的药物2抗炎药物3糖代谢异常调节药物4其他 导升明 抗血栓药物DR TX30 维生素B1等 32 阿司匹林 抑制TNF 表达 减轻糖尿病鼠视网膜白细胞粘附 BRB损害 减少视网膜ICAM 1表达既不能增加也不能减少人类糖尿病性视网膜病变的发生和发展 同时与糖尿病患者玻璃体出血或黄斑水肿增加也无关 JoussenAM PoulakiV MitsiadesN etal Nonsteroidalanti inflammatorydrugspreventearlydiabeticretinopathyviaTNF alphasuppression J FASEBJ 2002 16 3 438 CusickM MelethAD AgronE etal EarlyTreatmentDiabetcRetinopathyStudyResearchGroup Associationsofmortalityanddiabetescomplicationsinpatientswithtype
