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1、肝硬化的诊断和治疗 绪言肝硬化的病因学肝硬化的自然史肝硬化及其并发症的治疗 肝硬化 由于各种原因作用于肝脏 引起弥漫性肝细胞变性坏死 网状支架塌陷 结缔组织增生 降解失衡 形成纤维间隔 最终导致原有肝小叶结构破坏 形成假小叶 正常肝脏 肝硬化 PT CV FibrosisRegeneratingNodule 临床特点 临床特点 多系统受累 以肝功能损害和门静脉高压为主要表现 晚期出现消化道出血 肝性脑病 继发感染等严重并发症 绪言 临床上主要表现为肝功能损害和门脉高压症及其所导致的门 腔静脉分流 肝硬化的病因学 已确定的肝硬化病因未证实的病因病因不明或暂时未能明确 已确定的肝硬化病因 感染性因
2、素病毒感染 乙型肝炎 丙型肝炎 丁型肝炎 巨细胞病毒甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化血吸虫病弓形体病棘球绦虫病梅毒酒精 每日摄入乙醇80g达10年以上自身免疫性肝炎代谢障碍与代谢性疾病 遗传性疾病 病因学 糖原累积病胆道疾病非酒精性脂肪肝药物和毒物静脉流出道阻塞肉瘤样病空回肠短路 病因学 未证实的病因 真菌毒素营养不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病 病因学 病因不明或暂时未能明确 主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化 约占10 25 在我国 隐原性肝硬化主要由HBV所导致的 但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测指标阴性 应该进行HBVDNA的检测或者肝组织中HBV基因或特异性抗原的检测 西方国
3、家隐原性肝硬化常常由酒精所引起 病因学 发病机制肝硬化的演变发展过程包括以下4方面广泛肝细胞变性坏死 肝小叶纤维塌陷再生结节假小叶形成肝内血循环紊乱 病理 根据结节形态 肝硬化可分为3型小结节性肝硬化大结节性肝硬化大小结节混合性肝硬化 肝硬化的自然史 慢性乙型肝炎的自然病程 肝硬化的发生肝癌的发生肝硬化的预后 自然史 慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族 血清免疫学特征以及临床表现不同而不同 对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明 肝硬化的发生率为2 5 100人年 由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生率为8 20 间 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性的慢性
4、乙型肝炎患者 发生率为8 10 100人年 自然史 肝硬化的发生 临床发现肝硬化患者的平均年龄为41 52岁 男性显著高于女性 男女之比为2 2 18 代偿性肝硬化进展隐匿 大约仅有24 的病人临床表现显著 自然史 各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量 自然史 亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率 自然史 肝硬化失代偿初期阶段表现 自然史 肝硬化的并发症 上消化道出血肝性脑病感染肝肾综合征肝肺综合征原发性肝癌电解质和酸碱平衡紊乱 肝硬化的预后 自然史 肝硬化死亡原因 自然史 肝硬化及其并发症的治疗 早期明确诊断有助于针对病因治疗 加强支持治疗和一般治疗 阻断肝纤维化的进展 促进病情缓解
5、 延长代偿期 失代偿患者的治疗主要是对症治疗 抢救并发症 有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时机进行手术治疗 一般监测和处理抗病毒治疗腹水上消化道出血继发感染肝性脑病肝肾综合征原发性肝癌 治疗 一般监测和处理 避免肝功能的进一步损伤疾病监测 治疗 避免肝功能的进一步损伤 禁酒避免过度劳累避免潜在的肝毒性药物避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药避免重叠感染育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠 治疗 疾病监测 每3 6个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重 所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食道和胃底静脉曲张对于由HBV所导致的肝硬化 在抗病毒治疗时应每3 6个月监测HBVDNA和HBeAg
6、对于代偿性的丙型肝炎肝硬化 应用聚乙二醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型 在治疗期间 特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化 对肝癌发生的监测每6个月检测血清AFP水平和肝脏超声 治疗 抗病毒治疗 对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相应的抗病毒治疗 有助于延长代偿期 发生失代偿后 拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量 治疗 干扰素拉米夫定阿德福韦 治疗 干扰素 在慢性乙型肝炎中 干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分患者有效而且安全 长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显著的组织学改善 降低失代偿的危险性 与未治疗者或无反应者相比 肝癌的发生率降低并且存活率增加
7、 总的反应率仍较低 仅仅20 30 即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者致命性的肝炎活动和感染并发症 干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的 治疗 慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效 治疗 在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效 聚乙二醇干扰素 2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答 而且 可以获得显著的组织学改善 干扰素尤其是聚乙二醇干扰素对于代偿性肝硬化的效果是确切的 治疗 拉米夫定 拉米夫定可以有效抑制HBV复制 使90 的治疗者血清HBVDNA水平降至杂交检测水平以下 能获得显著的血清学反应和组织学改善 除了发生耐药性突变者 很少出现肝炎的波动 治疗 与干扰素相比 拉米夫定更
8、适合乙型肝炎肝硬化的治疗 可以显著降低Child Pugh评分血ALT水平和胆红素水平升高白蛋白水平显著降低住院率和并发症的发生率有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善而退出肝移植的等待 耐药突变为7 21 患者的存活率为83 100 治疗 接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代偿性肝硬化患者 失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果 研究方法和来源非对照 开放美国印度加拿大北美对照 开放美国北美 随访 月 151819261310 例数1318357723162 ChildB C 0 10078 2228 72NA0 100NA YMDD变异 71713211011 存活 1001007096
9、10083 移植 15020613556 代偿性乙型肝炎肝硬化 N 77 拉米夫定治疗 N 27 失代偿性乙型肝炎肝硬化 N 21 生存率 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5年 治疗前的血清胆红素水平 血清肌酐水平以及高水平HBVDNA与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关对于那些无法进行肝移植的患者 还可以预测哪些患者可应用拉米夫定 从而改善生活质量 延长生存期 降低住院率 治疗 为有效抑制病毒复制 防止病毒反跳大多数学者认为一旦开始应用 即使临床出现显著改善或者进行肝移植 拉米夫定也应该继续使用下去 而对于等待肝移植的患者 除非已经获得持续的改善并且制定了可行详细的监测
10、方案 否则仍应进行肝移植 治疗 失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗 失代偿性肝硬化属肝病晚期 预后差如果有活动性病毒复制 伴有明显肝细胞坏死和炎症 应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制 是一种较为有效的治疗措施使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期在治疗过程中加强定期监测 阿德福韦 拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示大多数患者的HBVDNA降低3 4个指数单位 肝功能稳定或显著改善 但28 的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌酐水平上升至0 5mg dL以上 因为缺乏对照组 还不能明确肌酐水平的升高是与阿德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关 在该变化的机制明确之前 阿德福韦不适合作为失
11、代偿性肝硬化的一线药物 治疗 腹水 治疗 腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关 所以 针对腹水的各种治疗方法都应该建立在改善肝功能的基础上 特别是对肝炎肝硬化患者 腹水的分析对利尿剂敏感的腹水治疗顽固性腹水的治疗 治疗 腹水的分析 应常规检查腹水的白细胞计数和分类测定其总蛋白和白蛋白浓度 测定采集腹水同时的血清白蛋白水平 因为腹水中多形核白细胞 250 mm3时 80 细菌培养阳性 所以 对该部分患者应进行腹水培养 计算血清 腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况 准确性97 当血清白蛋白 腹水白蛋白 1 1g dL 表示有门静脉高压存在 结果 1 1g dL 则门静脉高压
12、可能不存在 治疗 对利尿剂敏感的腹水治疗 非利尿剂治疗利尿剂治疗大剂量穿刺放液肝移植 治疗 非利尿剂治疗 患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入 当血清钠低于120mmol L时表示肾脏游离水清除率降低 这时应该将饮食中的钠摄入量限制在88mmol 日 并测量尿钠排泄量 直至尿钠排泄量增加到78mmol 日以上 即应该大于摄入的88mmol 日 非尿丧失的10mmol 日 治疗 利尿剂治疗 治疗 如果水储留较轻 可能单用螺内脂治疗即可取得良好的效果 比单用速尿有效 缺点 可能并发高血钾和男子乳腺发育起效慢有实质性肾脏疾病时 对螺内脂的耐受性可能减低 患者有水肿时 对于每日体重的减轻没有限制
13、在水肿消退后 每日体重减轻的最大值应在0 5kg左右 以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足 引起氮质血症 治疗 顽固性腹水在利尿剂使用的情况下 体重不减轻或体重减轻不明显 尿钠排泄量不足 小于78mmol 天 考虑为顽固性腹水 肝硬化腹水患者中 大约10 发生顽固性腹水 治疗 治疗性放腹水4 6L 顽固性腹水 限盐 利尿剂 白蛋白静滴 6 8g L 6L 6L 腹腔 颈静脉引流术 肝移植术 6L 经颈静脉 肝内门体分流术 顽固性腹水的治疗 无反应 补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响 治疗 上消化道出血 治疗 一般治疗补充血容量止血再出血评估 治疗 一般治疗 卧床休息 观察皮肤温度和神
14、志 准确记录血压 脉搏 出血量 尿量大出血需要禁食至出血停止 少量出血可以进食流食 大出血可以适当使用镇静剂 治疗 补充血容量 当血红蛋白低于80g L 收缩压低于12kPa时可以输入新鲜血 避免库血诱发肝性脑病 对于门静脉高压患者 为防止再出血 一般输入出血量的2 3或3 4 治疗 止血 胃内降温止血抑制胃酸分泌质子泵阻断剂生长抑素或类似物加压素内镜下止血三腔管压迫止血介入止血或外科治疗 治疗 治疗急性食管静脉曲张出血的药物 治疗 再出血评估 门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风险和出血致死率的评估 治疗 出血 危及生命 25 35 的肝硬化患者发生食道胃底静脉破裂出血30 患者初次出血为致
15、死性70 幸存者在1年内再发出血首次出血后1年内生存率约为32 80 治疗费用高 效果不理想 第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与Child分级关系 治疗 分数123肝性脑病 期 无I IIIII IV腹水无易消退难消退胆红素 umol L 51白蛋白 g L 3528 3518A级5 8分B级9 11分C级12 15分 项目 Child pugh分级有助于判断预后Child pughA级预后最好 而C级预后最差 食管静脉曲张出血的自然病程 治疗 继发感染 治疗 自发性腹膜炎的病原菌 革兰氏阴性细菌大肠杆菌阴沟肠杆菌肺炎克雷伯杆菌革兰氏阳性细菌粪肠球菌表皮葡萄球菌 治疗 自发性腹膜炎的治疗 强
16、调早期 足量和联合应用抗菌药物一经诊断就立即进行 不能等待腹水 或血液 细菌培养报告后才开始治疗选用主要针对革兰氏阴性杆菌兼顾革兰氏阳性球菌的抗菌药选择2 3种联合应用 然后根据治疗的反应和细菌培养结果 考虑调整抗菌药物开始数天剂量宜大 病情稳定后减量 用药时间不得少于两周 继发感染的治疗 头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的发生率明显降低 其它第三代头孢菌素也可获得类似疗效 内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增加疗效 如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉维酸可以获得较好的临床疗效 喹诺酮类药物抗菌谱广 耐受性好 在治疗SBP中畅作为首选药物 若患者对 内酰胺酶类过敏 可以考虑喹诺酮类静脉用药 但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生SBP者 主张使用第三代头孢菌素 治疗 除非发生败血症 一般不需要联合用药 初期治疗也不需要联合抗厌氧菌药物 抗菌治疗的疗程一般为3周 最短1周 但有些治疗指南认为5天疗程与10天疗程同样有效 治疗 喹诺酮类药物预防用药的指征 失代偿性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并静脉曲张出血者肝硬化腹水总蛋白低于1克 dL肝硬化腹水患者需要进行口腔科操
