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1、洁净空调系统的设计 运行 验证及其风险管理 2011年8月13日杭州 1 内容 HVAC系统设计及其风险管理 HVAC日常运行 监控及其风险管理 2 1 HVAC系统日常运行及其风险管理 2 2 HVAC系统监控及其风险管理 2 3 案例分析 3 HVAC系统的验证 3 1 验证项目 3 2 验证方法 3 3 案例分析 2 HVAC系统的组成 3 高效 HVAC风险控制项目 风量 换气次数影响洁净度 微生物 舒适度 新风量影响人员舒适度层流风速影响洁净度和微生物系统自净时间代表洁净室系统的洁净状态的 恢复能力 影响洁净度和微生物气流组织影响洁净度HEPA的PAO测试影响洁净度和微生物 静压差影
2、响洁净度和微生物悬浮粒子和微生物影响洁净度和微生物温度 相对湿度主要影响产品工艺条件 细菌的繁殖条件 由操作舒适度带来对产品质量的影响 照度影响产品的工艺条件噪声影响人员舒适度 4 HVAC系统设计及其风险管理 5 送风量 新风量 换气次数 系统自净时间气流组织压差悬浮粒子温度 相对湿度防止污染与交叉污染的风险管理特殊产品的空调系统自控 送风量 换气次数 系统自净时间 送风量 医药洁净室用以稀释室内污染物 保持生产区环境要求的洁净空气送风量 应取下列最大值 为保持室内洁净级别所需风量 包括为满足15 20分钟洁净室自净时间所需风量 根据热 湿负荷计算确定的风量 向洁净室供给的新鲜空气量 通常按
3、洁净室内每名操作人员40m3 时计算 此外还应满足补偿从室内排出空气的需要 换气次数 换气次数的计算 必须考虑到满足 空间产生的热湿量 空间产生的微粒数 维持环境级别所需的自净时间 三个准则中的最不利情况 6 换气次数 FDA Airchangerateisanotherimportantcleanroomdesignparameter ForClass100 000 ISO8 supportingrooms airflowsufficienttoachieveatleast20airchangesperhouristypicallyacceptable Significantlyhigher
4、airchangeratesarenormallyneededforClass10 000andClass100areas 2010版GMP 没有明确规定换气次数 附录1 无菌药品 第七条 每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准 尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求 包括达到 静态 和 动态 的标准 7 换气次数 续 8 洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关 换气次数越高 恢复过程越快 如 无菌生产设施ISPE基准 指南 附录12 中所述 如果基于向B级 7级 洁净室提供20AC hr清洁空气 完全均匀
5、混合 计算恢复期 那么从ISO7 使用状态 到ISO5 静止状态 的恢复时间为14分钟 这符合我国GMP要求 ISPE指南中经验法则的典型数值为 自净时间与换气次数 9 14分钟 21分钟 30AC hr 40AC hr ClassD 粒子浓度 20AC hr 10AC hr ClassA ClassC 时间 分钟 为了从C级恢复到A级 在换气次数20次 时的情况下 恢复时间大约14分钟 而当换气次数达到30次 时 恢复时间则变为9分钟 9分钟 气流组织 10 单向流 层流 指空气朝着同一个方向 以稳定均匀的方式和足够的速率流动 单向流能持续清除关键操作区域的颗粒 单向流形式 水平单向流 垂直
6、单向流非单向流 乱流 紊流 具有多个通路循环特性或气流方向不平行的气流 单向流 层流将脏空气置换 乱流 紊流将脏空气稀释 气流组织 续 11 第九条 单向流系统在其工作区域必须均匀送风 风速为0 36 0 54m s 指导值 应有数据证明单向流的状态并经过验证 第三十三条 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录 如烟雾试验的录像 换气次数 附录1 无菌药品 12 1米 工作面 设高效过滤器的面积为1米2 从送风口到被保护面的距离为2 5米 按送风速度0 45米 秒计每小时送风量相当的换气次数 0 45米 秒 3600秒 1米2 1620米31620m3 1m2 2 5m 648次 小时乱
7、流B级 一般40 60次 小时 气流组织 续 基本合理 合理 气流组织 续 采用HEPA吊顶 分设二个空气处理系统 采用风机过滤单元 FFU 拼装 采用单向流罩 气流组织 续 气流组织 续 16 气流组织 续 采用HEPA吊顶 分设二个空气处理系统 采用单向流罩 压差 建立压差梯度的目的 控制微生物及微粒 17 按指定方向沿着建筑物缝隙 门缝 墙体贯穿处 导管等 的气流可以减少有害微粒的流通 如不存在较强干扰气流情况下 介于0 5到1 0米 秒之间流速能够控制较轻的粉尘和生物粒子 压差管理的基准应考虑如下的因素 在门关闭时 防止非洁净区的空气由门缝渗入洁净区 在门开启时 保证有足够的气流向外流
8、动 尽量削减由于开门动作和人员进入的瞬时带进来的气流 并在门开启状态下 保证气流方向是由高级别向低级别的 以便把带入的污染减小到最低程度 能使无菌室的门自动关闭 18 压差 续 19 控制幅度 压差 续 17 0 控制幅度 标准 EU GMP 10 15Pa FDA 12 5Pa 2010版GMP 10Pa 压差的参考值 P 12 5Pa 使空调系统周期运行费用缩到最小假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气压差控制幅度为 2 5Pa 控制系统中传感器的检测精度 允差 2Pa 低级别洁净区域和高级别洁净区域在特殊情况下的空气差压如下 压差 续 ISPE 气流通过缝隙 如门缝 的简化计算方法 V
9、P V 4005 2 V QAVP Q 4005A 2其中 4005为换算因子V为速度 英尺 分VP为速度压力 此处设为房间压差 英寸水柱A为开孔面积 英尺2Q为空气流量 英尺3 分由上式 当孔口面积1英尺2 风量为890英尺3 分时在孔口二侧可形成0 05英寸水柱 12 5Pa 的压差 由于建筑结构缝隙的存在 通常会使室内渗漏风量要比计算风量要大 为满足压差要求 ISPE建议再按每英寸2房间面积附加 0 05 0 5CFM 的风量 视结构和压关而定 此估值可在调试期间通过渗漏测试进行调整 20 为保持各洁净室内稳定的压力 空调系统和送至各个房间的风量均应保持恒定 常用的方法 风机变频根据送风
10、静压 调节变频器的频率 改变风机转速 提供系统所需风压 使系统风量保持恒定 风机变频的优点比较明显 适应空调系统的阻力变化 可使系统风量恒定 房间压力稳定 节能 可满足值班送风要求 风机启动平稳 净化空调系统的压力控制装置 21 排风 使用变频技术控制室内送风量 保持室内换气次数始终符合工艺设计要求 变频控制空调系统示意图 风机 净化空调系统的压力控制装置 续 SDC 22 手动控制 CAV VAV控制 CAV PCD控制 23 CAV PCD 净化空调系统的压力控制装置 续 在送风和回风 排风 支管上设CAV定风量阀 用以控制一个房间或一个区域内的风量 压力 CAV采用机械 风门 电气 执行
11、机构 的原理 检测风量和设定好风量进行比较后 风量过大时风门自动关小 风量过小时风门开大 以保持风量恒定 在送风和回风 排风 支管上设VAV变风量阀 当室内压力与设定值出现偏差时 即通过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号 改变送风和回风 排风 量 直到室内压力恢复正常 在回风 排风 支管上设压力控制阀 PCD 当室内压力与设定值出现偏差时 对执行机构发出信号改变回风 排风 量 直到室内压力恢复正常 CAV VAV 通过风量的调整 来控制压力 速度比较缓慢 PCD 压力控制 反应很迅速 净化空调系统的压力控制装置 续 24 药品生产洁净区域洁净级别 EU GMP FDA 2010版GMP洁净
12、分区标准示例 25 C D 无菌药品的生产操作环境 26 无菌药品的生产操作环境 续 27 28 悬浮粒子 附录1 无菌药品 第九条 第七条 每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准 尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求 包括达到 静态 和 动态 的标准 为确认A级洁净区的级别 每个采样点的采样量不得少于1立方米 A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4 8 以 5 0 m的悬浮粒子为限度标准 B级洁净区 静态 的空气悬浮粒子的级别为ISO5 同时包括表中两种粒径的悬浮粒子 对于C级洁净区 静态和动态 而言 空气悬浮粒子的级别
13、分别为ISO7和ISO8 对于D级洁净区 静态 空气悬浮粒子的级别为ISO8 测试方法可参照ISO14644 1 29 悬浮粒子 续 悬浮粒子 续 30 ISO洁净等级空气中悬浮粒子洁净度以等级序数N命名 各种被考虑粒径D的粒子Cn的最大允许浓度用下述公式确定 Cn 大于或等于被考虑粒径的粒子最大允许浓度 pc m3空气 Cn以有效数为3位四舍五入到最靠近的整数 N ISO等级级别 ISO等级级别N之间的中间数可以按0 1为最小允许递增值进行规定 D 以微米 m 计的被选粒径 0 1 为一常数 表示以微米 m 计的量纲 Cn 10N 0 1 5 2 08 20 N 4 8 在确认级别时 应使用
14、采样管较短的便携式尘埃粒子计数器 避免 5 0 m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降 在单向流系统中 应采用等动力学的取样头 动态测试可在常规操作 培养基模拟灌装过程中进行 证明达到动态的洁净度级别 但培养基模拟灌装试验要求在 最差状况 下进行动态测试 31 悬浮粒子 续 V 层流罩风速 0 45m sV2 采样风速 V1 采样体积 S 取样面积 28 3 10 3 60 38 10 3 2 2 0 42m s 附录1无菌药品第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估 确定取样点的位置并进行日常动态监控 在关键操作的全过程中 包括设备
15、组装操作 应对A级洁净区进行悬浮粒子监测 生产过程中的污染 如活生物 放射危害 可能损坏尘埃粒子计数器时 应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试 A级洁净区监测的频率及取样量 应能及时发现所有人为干预 偶发事件及任何系统的损坏 灌装或分装时 由于产品本身产生粒子或液滴 允许灌装点 5 0 m的悬浮粒子出现不符合标准的情况 在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统 可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度 调整采样频率和采样量 32 悬浮粒子 续 温度 湿度控制 当药品生产无特殊要求时 考虑人员的舒适性 故洁净区的温度和相对湿度可按如下数值设计 A级和B级洁净区 温度20 24 相对湿度4
16、5 60 C级和D级洁净区 温度18 26 相对湿度45 65 当工艺和产品有特殊要求时 应按这些要求确定温度和相对湿度 除湿 没有工艺特殊要求的环境 除湿采用露点除湿 有工艺要求的环境 可以采用除湿机 加湿 可分为 直接喷干蒸汽 加热蒸发式 喷雾蒸发式 红外式 低压蒸汽比水更适合GMP区域HVAC系统加湿 因为不含细菌 且容易获得 工业蒸汽要考虑加药 管材的锈蚀问题 加湿段要在高效过滤器的前段 33 低湿度工艺系统 34 除湿机 需要处理的湿空气通过缓慢转动的转轮 湿空气中的水份被转轮中的吸湿材料吸收变成干空气 经过除湿后的干空气再送入待除湿和调温的房间 在湿空气被干燥的同时 另一部分再生空气经加热器加热后经转轮迎风面的再生区域 将转轮从被处理湿空气中吸收的水份排走 由于转轮的缓慢旋转 使除湿和再生得以连续进行 再生蒸汽加热 35 蜂窝状硅胶 房间单独控制温度系统 排风 36 防止污染与交叉污染的风险管理 生产过程散发粉尘的洁净室 区 其室内空气如经处理仍不能避免交叉污染时 生产中使用有机溶媒 且因气体积聚可构成爆炸或火灾危险的工序 病原体操作区 放射性药品生产区 生产过程中产生大量
