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1、1 第四章糖代谢紊乱 蚌埠医学院生化与分子生物学教研室 P75 99 2 教学目标 教学时数 4学时 掌握 糖尿病血糖代谢异常的机制及生化检测意 OGTT试验及临床意义 熟悉 糖尿病监控的长期指标 了解 血糖检测的方法 其他导致血糖异常的疾病 3 第一节血糖及血糖浓度的调节 4 糖的生理功能 1 氧化供能 如糖可提供合成某些氨基酸 脂肪 胆固醇 核苷等物质的原料 3 作为机体组织细胞的组成成分 这是糖的主要功能 2 提供合成体内其他物质的原料 如糖是糖蛋白 蛋白聚糖 糖脂等的组成成分 5 糖代谢的概况 葡萄糖 丙酮酸 乳酸 乳酸 氨基酸 甘油 糖原 核糖 NADPH H 淀粉 H2O及CO2
2、6 一 血糖其来源与去路 1 血糖的定义 血液中的葡萄糖 正常人空腹血糖为3 89 6 11mmol L2 血糖的来源 1 饮食中的糖 2 肝糖原的分解 3 糖异生作用 7 3 血糖的去路 1 氧化供能2 合成糖原3 转变成非糖物质4 转变成其它糖及衍生物5 随尿排出 8 当血糖浓度高于8 89 10 00mmol L时 超过了肾小管的重吸收能力 则可出现糖尿 这一血糖水平称为肾糖阈 肾糖阈的定义 9 血糖 血糖来源和去路 随尿排出 10 三 血糖浓度的调节 一 神经系统的调节作用神经系统通过下丘脑和自主神经对所控制的激素的分泌 影响血糖来源与去路中的关键酶的活性 实现对血糖的调控 下丘脑的腹
3、内侧核和外侧核具有相反效应 它们分别通过内脏神经和迷走神经 引起激素的释放 或直接作用于肝而发挥调控作用 11 12 二 激素的调节作用 调节血糖浓度的激素可分为两大类 降低血糖的激素1 胰岛素 Insulin 化学 胰岛 细胞合成分泌的一种蛋白类激素 MW 6000 含51个氨基酸残基 有A B两条肽链 13 人类胰岛素与许多动物来源胰岛素在免疫学和生物学活性上有相似性 14 合成 核糖核蛋白体前胰岛素原 102aa 胰岛素 51aa 信号肽 16aa C肽 31aa 95 胰岛素原 86aa 4个碱性aa5 胰岛素原 15 释放 1 刺激胰岛素分泌的因素 高血糖 主要 氨基酸 胃肠的激素
4、药物等 2 抑制胰岛素分泌的因素 低血糖 主要 生长抑素 各种药物等 降解 肝脏 主要 肾 16 胰岛素作用 1 促进肌肉 脂肪组织细胞膜对葡萄糖通透性 使血糖容易进入细胞内 肝脑例外 2 促进肝葡萄糖激酶活性 使血糖易进入肝细胞内合成肝糖原 3 促进糖氧化分解 4 促进糖转变成脂肪 5 抑制糖异生 17 2 胰岛素样生长因子 insulinlikegrowthfactorsIGF IGF结构上与胰岛素相似 具有类似于胰岛素的代谢作用和促生长作用 IGF 细胞生长和分化的主要调节因子IGFIGF 生理作用尚不清楚测定IGF 浓度可评价生长激素的缺乏和过量 监测机体的营养状况 18 升高血糖的激
5、素 1 胰高血糖素 胰岛 细胞分泌含29个氨基酸残基的多肽 促进肝糖原分解和糖异生及酮体生成作用 促进脂肪动员 19 2 肾上腺素肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素促进肝糖原分解 升高血糖 作用刺激胰高血糖素的分泌 抑制胰岛素分泌 20 3 生长激素促进糖糖异生和脂肪分解作用拮抗胰岛素的促组织摄取血糖作用4 皮质醇促进糖异生和糖原分解作用促进脂肪和蛋白分解 21 三 肝的调节作用 肝从器官水平通过各种酶对血糖进行调节 具有双向调控功能 包括肝糖原的合成与分解 糖的异生和转化等 22 第二节糖尿病 一 高糖血症 一 定义 高血糖症 hyperglycemia 空腹血糖高于正常上限6 1mmol L
6、130mg dl 血糖高于肾糖阈9 0mmol L 160mg dl 则出现糖尿 二 分类 生理性和病理性两种 23 1 生理性高血糖和糖尿均为一时性的 可见于 1 饮食性的高血糖和糖尿 2 情感性的高血糖及糖尿 3 肾性糖尿2 病理性的高血糖和糖尿多见于糖尿病 患者出现持续性高血糖和糖尿 24 二 糖尿病的定义与分型 一 定义 糖尿病 diabetesmellitus 是一组由于胰岛素分泌不足或 和 胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病 其特征是高糖血症 二 典型症状多尿 多饮 多食 体重减轻 三 分类分型 25 糖尿病的病因学分类 2001年 1型糖尿病 胰岛的 细胞破坏 常导致胰岛素绝对不足
7、 免疫介导特发性 2型糖尿病 定义的范围可从显著胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足 到显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗 其他特殊类型的糖尿病 细胞功能的遗传性缺陷12号染色体HNF 1 MODY3 7号染色体葡萄糖激酶 MODY2 20号染色体HNF 4 MODY1 线粒体DNA 其他 胰岛素作用遗传性缺陷A型胰岛素抵抗 妖精貌综合征 Rabson Mendenhall综合征 脂肪萎缩性糖尿病 其他 胰腺外分泌性疾病胰腺炎 外伤及胰腺切除 肿瘤 囊性纤维化病 血色病 纤维钙化性胰腺病变 其他 26 内分泌疾病肢端肥大症 库欣综合征 胰高血糖素瘤 嗜铬细胞瘤 甲状腺功能亢进 生长抑素瘤 醛固酮瘤 其他 药
8、物和化学品所致吡甲硝苯脲 vacor 戊双脒 pentamidine 烟酸 nicotinicacid 糖皮质激素 甲状腺素 二氮嗪 diazoxide 肾上腺素受体激动剂 噻嗪类利尿剂 苯妥因钠 dilantin 干扰素 其他 感染风疹 巨细胞病毒 其他 少见的免疫介导性糖尿病Stiffman综合症 抗胰岛素受体抗体 其他 其他可能伴有糖尿病的遗传综合症Down综合征 Klinefelter综合征 Turner综合征 Worfram综合征 Friedreich共济失调 Huntington舞蹈病 Laurence Moon Biedel综合征 强直性肌营养不良 卟啉病 Prader Will
9、i综合征 其他 妊娠期糖尿病 GDM 27 三 几种类型糖尿病的主要特点 一 1型糖尿病1 免疫介导糖尿病1 病因 由于胰岛 细胞的破坏 自身免疫机制引起的 引起胰岛素的绝对不足 且具有酮症酸中毒倾向 28 导致1型糖尿病发生的自身免疫反应与病人的基因易感性及环境因素有关 当具有易感基因的个体 如HLADQB1 0302 DQB1 0201 在受到某种病毒感染或某些 细胞毒性物质的破坏后 即使仅有少部分的 细胞受到轻微损伤 仍可由此而激发针对自身 细胞的免疫攻击反应 29 2 主要特征 胰岛素的绝对不足胰岛细胞胞浆抗体胰岛素自身抗体 存在自身抗体谷氨酸脱羧酶自身抗体酪氨酸酸化磷酸酶自身抗体 I
10、A 2 IA 2 30 3 特点 常见于青少年 起病较急 血浆胰岛素及C肽含量低 糖耐量曲线呈低平状态 细胞的自身免疫性损伤是重要的发病机制 多可检出自身抗体 ICA IAA和GAD 对胰岛素治疗敏感 易发生酮症酸中毒 遗传因素在发病中起重要作用 特别与HLA某些基因有很强的关联 31 2 特发性1型糖尿病 具有1型糖尿病表现 但病因中缺乏自身免疫反应的证据 也无HLA基因型相关特点 多见于非裔及亚裔 32 二 2型糖尿病 这类患者表现为胰岛素抵抗 即胰岛 细胞对胰岛素不敏感 胰岛 细胞的功能减退是发病的关键 无自身免疫损伤2型DM有很强的遗传倾向性 涉及多种基因可能包括多种不同的病因大约占糖
11、尿病总数的90 95 33 2型DM的发生与年龄 肥胖 慢性炎症和缺乏体育锻炼等环境因素有关 尤其好发生在既往有妊娠期糖尿病 高血压以及血脂紊乱者 34 特点 典型病例常见肥胖的中老年成人 起病较慢 症状较轻 体检时发现 病人可通过控制饮食使症状减轻 血浆中胰岛素含量绝对值并不降低 但在糖剌激后呈延迟释放 ICA等自身抗体呈阴性 单用口服降糖药一般可以控制血糖 不适于用胰岛素治疗 发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病 有遗传倾向 但与HLA基因无关 35 三 特殊类型的糖尿病 1 基因遗传性缺陷 细胞 胰岛素受体基因 2 胰腺疾病 包括胰腺的炎症 肿瘤 感染 损伤和胰切除等 3 内分泌疾病所致
12、肢端肥大症 嗜铬细胞瘤 甲状腺功能亢进 4 药物和化学品所致 糖皮质激素 甲状腺素 苯妥因钠 干扰素等 5 感染 风疹 巨细胞病毒 6 其它 36 四 妊娠期糖尿病 GDM GDM 指在妊娠期间任何程度的糖耐量减退或糖尿病发作 不论是否使用胰岛素治疗 也不论分娩后这一情况是否持续 37 四 糖尿病的主要代谢紊乱 一 糖代谢紊乱 高血糖和糖尿 二 脂类代谢紊乱 高血脂 酮症酸中毒 三 体重减轻和生长迟缓 四 微血管 神经病变和白内障的发生 38 由于胰岛素的绝对或相对不足 胰岛素 胰高血糖素比值 机体组织不能有效地摄取和利用血糖 葡萄糖在肝 肌肉和脂肪组织的利用 肝糖原降解和糖异 引起血糖 血糖
13、过高可经肾排出 当肾功能障碍时 引起糖尿 并产生渗透性利尿 严重甚至可引起脑细胞脱水 出现高渗性高血糖昏迷 其死亡率高于糖尿病酮症酸中毒 一 糖代谢紊乱 高血糖和糖尿 39 胰岛素 胰高血糖素 脂肪分解 甘油三酯 LPL活性 酮症酸中毒 血中VLDL CM清除 高VLDL CM血症 FFA VLDL 高VLDL血症 脂肪肝 动脉粥样硬化 酮体生成 二 脂类代谢紊乱 高血脂 酮症酸中毒 肝 血浆胆固醇 升血糖激素 HMG CoA还原酶 肝 40 三 体重减轻和生长迟缓 胰岛素是以促进合成代谢为主的储存激素 胰岛素分泌不足时 体内蛋白质合成 分解代谢 可导致机体出现负氮平衡 41 四 微血管 神经
14、病变和白内障的发生 长期高血糖可使蛋白质发生非酶促糖基化反应 糖基化蛋白质分子与未被糖化的分子互相结合交联 使分子不断加大 进一步形成大分子的糖化产物 这种反应多发生在那些半寿期较长的蛋白质分子上 如胶原蛋白 晶体蛋白 髓鞘蛋白和弹性硬蛋白等 引起血管基底膜增厚 晶体浑浊变性和神经病变等病理变化 由此引起的大血管 微血管和神经病变 是导致眼 肾 神经 心脏和血管等多器官损害的基础 42 糖尿病时 脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加 葡萄糖在脑细胞中依次转化为山梨醇和果糖 它们不能被脑细胞利用 又不易溢出脑细胞 从而造成脑细胞内高渗 引起脑水肿 43 五 糖尿病的诊断及其实验室检测指标 一
15、 糖尿病诊断标准 2001年 1 空腹血糖浓度 7 0mmol L 2 出现糖尿病症状加上随机血浆葡萄糖浓度 11 1mmol L 3 OGTT2h血浆葡萄糖 11 1mmol L 需要注意两点 一是不能忽视餐后血糖 因为它对糖尿病的早期诊断意义更大 二是尿糖阳性仅作为糖尿病的诊断线索 不能作为诊断依据 44 二 血糖的测定 最常用的方法之一1 取样方式 血浆 血清 毛细血管血 全血测定 一般采用空腹血样本 取血后迅速分离细胞成分 并及时测定血糖 抗凝剂 草酸钾 氟化钠 2mg dl可在24h阻止葡萄糖酵解 45 2 结果判定 参考范围 3 89 6 11mmol LFBS 7 0mmol L
16、 诊断为DM随机BS 11 1mmol L 诊断为DMFBS 6 11 7 0mmol L可疑 进一步检查餐后2h血糖 7 8mmol L 可怀疑DM 46 3 测定方法 1 化学法 如邻甲苯胺法 2 酶法 a 已糖激酶法 参考方法b 葡萄糖氧化酶 过氧化物酶比色法 GOD POD法 推荐方法 47 三 尿糖的测定 正常人24h由尿排出的葡萄糖 0 5g 在常规尿糖检测时为阴性 只有当血糖浓度高于8 9 9 9mmol L 160 180mg dl 超过肾小管重吸收能力时 尿糖试验才为阳性 尿糖测定一般不需要准确定量 定性测定即可定性实验分为 1 化学法 斑氏试剂法 2 酶法 试纸法 P87 48 四 口服葡萄糖耐量试验 oralglucosetolerancetest OGTT OGTT 是一种葡萄糖负荷试验 当一次口服大量葡萄糖后 在其后2h内4次测定血糖含量 用以了解机体对葡萄糖的调节能力的试验 称之为OGTT 49 1 OGTT的适应症 1 空腹血糖浓度在6 1 7 0mmol L且疑为糖尿病患者 2 诊断为妊娠性DM 3 诊断糖耐量减退 4 临床上出现肾病 神经病变和视网膜病
