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1、感染相关生物标记物临床意义 邓微微 传统细菌感染生物标记物 近年开始临床应用的细菌感染生物标志物 可能有临床应用价值的细菌感染生物标记物 其他指标 真菌感染相关生物标记物 干扰素释放试验 传统细菌感染生物标记物 1 外周血白细胞总数及分类 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高 白细胞升高合并淋巴细胞比例升高 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高 白细胞减少 白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 传统细菌感染生物标记物 外周血白细胞总数及分类 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高 白细胞升高合并淋巴细胞比例升高 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高 白细胞减少 白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 急性细菌
2、感染 特别是G 球菌 少数病毒感染 流行性乙型脑炎 流行性出血热 血液与实体肿瘤 血管炎 成人still氏病 肾上腺皮质激素的应用 生理性升高如新生儿 月经期 妊娠 分娩 情绪变化等 传统细菌感染生物标记物 外周血白细胞总数及分类 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高 白细胞升高合并淋巴细胞比例升高 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高 白细胞减少 白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 急性病毒感染如传染性单核细胞增多症 如长期升高 除外血液系统疾病如白血病等 传统细菌感染生物标记物 外周血白细胞总数及分类 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高 白细胞升高合并淋巴细胞比例升高 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比
3、例升高 白细胞减少 白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 寄生虫感染 也可见于结核 变态反应 肿瘤 药物等 传统细菌感染生物标记物 外周血白细胞总数及分类 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高 白细胞升高合并淋巴细胞比例升高 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高 白细胞减少 白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 病毒 非典型病原体 支原体 衣原体 立克次体等 某些原虫 如疟原虫 黑热病原虫 某些细菌感染 沙门菌 结核 布鲁菌病 某些细菌引起的严重感染如脓毒症 常提示病情危重 传统细菌感染生物标记物 外周血白细胞总数及分类 白细胞升高合并中性粒细胞比例升高 白细胞升高合并淋巴细胞比例升高 白细胞升高
4、合并嗜酸粒细胞比例升高 白细胞减少 白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 沙门菌感染 传统细菌感染生物标记物 2 血沉 对鉴别感染 评价感染严重程度和预后的临床意义均不大 受感染之外的多种因素影响 如风湿热 恶性肿瘤 妊娠 贫血等 ESR升高对诊断风湿性疾病的价值远高于感染性疾病 感染性疾病中只对结核和植入物继发感染的诊断有一定参考价值 传统细菌感染生物标记物 3 CRP 急性时相反应蛋白之一 是一个敏感的炎症指标 6 8h升高 24 48h达峰 升高幅度与感染或炎症严重程度正相关 不受年龄 性别 贫血与否等因素影响 具有较白细胞计数变化更具特异性 传统细菌感染生物标记物 细菌感染时 血清C
5、RP可呈中等至较高程度升高 80 的患CRP超过100mg L 88 94 的患者超过50mg L 病毒感染时 CRP的水平多正常或轻度升高 但CRP特异性并不高 在许多非感染性疾病时如 外伤 手术 心肌梗死 恶性肿瘤 特别是自身免疫性疾病时也可显著升高 CRP水平与感染范围和感染严重程度有一定关系 CRP 10 99mg L 局灶或浅表感染CRP 100mg L 脓毒症或侵袭性感染 传统细菌感染生物标记物 抗感染治疗过程中 动态监测CRP水平的变化可辅助判断疗效 CRP下降至正常可作为停药的指标之一 但CRP并不是病死率的有效预测指标 英国胸科协会制定的指南中推荐 监测CRP水平是评价社区获
6、得性肺炎治疗成败的有用指标 CRP 100mg L具有与CURB 65 C意识障碍 U尿素氮 R呼吸频率 B血压 65年龄 和肺炎严重指数 PSI 评分类似的阴性预测效果 提示无需有创呼吸支持和 或 应用血管活性药物 传统细菌感染生物标记物 4 内毒素 G 菌细胞壁 脂多糖内毒素检测有助于革兰阴性菌感染的快速诊断 高内毒素血症也常提示革兰阴性菌感染且病情较重 预后不良 但因特异性较差 临床研究结果证实 该方法在诊断革兰阴性菌感染和脓毒症时敏感度较高 但特异度较低 因此 仅凭内毒素的检测来诊断革兰阴性菌感染的价值不高 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 1 降钙素原 PCT 正常情况下 PCT
7、主要由甲状腺C细胞合成分泌 在细菌感染时 肝脏的巨噬细胞和单核细胞 肺及肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞 在某些炎症因子刺激下分泌大量的PCT 在细菌感染引起的全身炎症反应早期2 3h即可升高 12 24达峰 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 PCT浓度与感染严重程度呈正相关 对严重细菌感染早期诊断 判断病情严重程度 预后 评价抗感染疗效 指导抗菌药物应用 一些药物如万古霉素 亚胺培南 头孢噻肟 去甲肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺 肝素和呋塞米等 只有在大于常规治疗剂量时才有可能引起PCT的增高 常见可以影响CRP 末梢血白细胞等炎症指标的药物如肾上腺皮质激素和非甾体类药物 并不会引起PCT浓
8、度的变化 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 2012年 降钙素原急诊临床应用专家共识 可将PCT作为诊断脓毒症和识别严重细菌感染的生物标记物 2 10ug L 很可能为脓毒症 严重脓毒症或脓毒性休克 有高度器官功能障碍的风险 10ug L 高度提示为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克 并常伴有器官功能衰竭 具有高度死亡风险 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 PCT在局灶性细菌感染中往往正常或轻度升高 0 05 0 5ug l 无或仅有轻度全身炎症反应 可能为局部炎症或局部感染 0 5 2 0ug l 提示中度全身炎症反应 可能存在感染 也可能为严重创伤 大型手术 心源性休克等所致 PCT动态
9、观测判定脓毒症预后及决定抗感染疗程 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 2016年美国胸科学会和美国感染病学会共同颁布 HAP治疗指南 在治疗VAP或HAP时 推荐仅依靠临床标准来决定是否使用抗生素 但推荐通过临床标准联合PCT测定来指导抗生素的停用 可用PCT值来粗略区分病毒和细菌感染 危重侵袭性真菌感染时PCT可以轻中度增高 一般在1ug l左右 也有研究提到不同病原体所致脓毒症中 革兰阴性杆菌感染PCT增高比革兰阳性菌感染时更显著 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 临床上常见可引起PCT增高的非感染性疾病 胰腺炎缺血性肠病肺水肿严重创伤手术热休克甲状腺髓样癌 终末期肾病PCT升高与
10、清除下降有关 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 PCT在局灶性感染中往往正常或仅有轻度增高 仅用PCT来鉴别感染与否并不可靠 目前主要用于全身重症细菌感染的诊断 也可根据其动态变化判断感染的严重程度 治疗效果 评估预后并指导抗菌药物治疗的启动及停用 可以作为发热的病原学及病因学判断的辅助指标 因为PCT在一些非细菌感染引起的发热中往往不会增高 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 2 IL 6IL 6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子 可促进肝脏产生急性阶段反应物如CRP 同时也可以刺激和改变骨髓细胞 产生更多的多形核白细胞 其升高水平与感染的严重程度相一致用来鉴别感染
11、与非感染的特异性不如PCT和CRP IL 6 1000 g L时提示预后不良 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 3 肺炎链球菌尿抗原 4 嗜肺军团菌尿抗原 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 5 D 二聚体 D 二聚体是一种特异性的纤溶过程标志物 在DIC 肝功不全 严重创伤 脓毒症时升高 多提示预后较差 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 6 血小板 2007年 IDSA ATS将PLT 100 109 L作为CAP患者入住ICU的标准之一 近年来有学者认为PLT 400 109 L是CAP患者病死率增加的独立预测因素 近年开始临床应用的细菌感染生物标记物 7 红细胞体积分布宽度 在
12、CAP中 RAW升高 14 5 的90d病死率是对照组的4 5 8 6倍 RAW偏高患者大多数有心力衰竭 贫血和营养不良 也可能与炎症反映影响自身红细胞生成素的活性 进而导致红细胞的合成障碍 可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物 可溶性髓系细胞表达触发受体 1肾上腺髓质素可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体sCD14亚型 Presepsin 脂多糖结合蛋白 其他指标 血糖 血清皮质醇 以皮质醇 795nmol L为界 预测30d病死率的敏感性和特异性60 和71 真菌感染相关生物标志物 1 1 3 D葡聚糖 BG 即G试验 G试验是早期诊断侵袭性真菌感染 IFI 有效的无创检测手段之一 浅部真菌
13、感染接合菌 毛霉 根霉 隐球菌 真菌感染相关生物标志物 粒缺患者BG 60ng L时间比临床诊断和最后确诊IFI 侵袭性真菌感染 平均提前10d左右 BG水平高低也可提示疾病的发展和预后 动态监测 但尚不能单凭BG值降至正常作为停止抗真菌治疗的标准 在诊断IFI时 G试验具有较高的敏感度 如果是阴性结果可较好排除肺部真菌感染 假阳性 白蛋白 球蛋白 血透 抗肿瘤的多糖类药物 磺胺类药物 外科手术后 标本接触纱布等 真菌感染相关生物标志物 2 半乳甘露聚糖 GM 试验 广泛存在曲霉和青霉细胞壁中的一类多糖 GM比影像学诊断提前7d左右出现 动态监测GM 在重症感染患者 可有助于判断真菌播散程度
14、治疗反应和预后 GM检测对于血液恶性疾病及骨髓造血干细胞移植患者的侵袭性曲霉菌感染的诊断具有重要价值 但是否同样适用于非粒细胞缺乏患者 尤其是对合并肺基础病患者早期诊断的价值仍有较大争议 BALF的GM试验可能对非粒细胞缺乏患者肺侵袭性曲霉感染有较大的诊断价值 也可以检测BALF 尿液 脑脊液等 真菌感染相关生物标志物 GM试验假阳性见于 哌拉西林他唑巴坦 丙球 血制品 高剂量肾上腺皮质激素 透析 化疗导致的严重的粘膜炎及儿童 新生儿等 假阴性与血液中高滴度抗体 血液中真菌数量较少和抗原水平低等有关 预防性使用抗真菌药物导致阴性结果 肺真菌病诊断和治疗专家共识将连续两次血清GM试验阳性作为曲霉
15、菌感染的辅助诊断标准 GM试验阴性不能完全排除侵袭性曲霉病 单纯GM试验阳性也不是确诊的依据 真菌感染相关生物标志物 3 隐球菌荚膜多糖抗原 血清或脑脊液荚膜多糖抗原滴度增高提示预后不良 在中枢神经系统感染时 血清抗原滴度常大于脑脊液的滴度 局限性肺隐球菌病患者血清中较难检测到隐球菌抗原 如果血清中抗原滴度上升则提示该患者有播散的可能 假阳性 类风湿性关节炎 SLE 结节病 结核等血清中类风湿因子 巨球蛋白会对乳胶凝集法产生影响 可导致假阳性 干扰素释放试验 干扰素释放试验 IGRAs 是检测已受结核分枝杆菌 MTB 抗原刺激致敏的T细胞 再次遭遇同类抗原后 释放 干扰素的细胞数目或释放 干扰素水平的方法 与传统的PPD试验相比 该方法较少受到接种卡介苗与非结核分枝杆菌 NTM 的干扰 对辅助诊断活动性结核与MTB潜伏感染 LTBI 有一定参考价值 但仅凭IGRAs阳性不能区分活动性结核病与LTBI 也不能预测LTBI是否会发展为活动性结核病 IGRAs阴性对排除MTB感染有一定帮助 循规蹈矩 Thanksforyourattention
