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1、慢性乙型肝炎的现代临床治疗 威海市中医院刘志勇 一 乙肝病毒 HBV 感染现状 HBV感染是一个严重的公共卫生问题 呈全球性分布 60亿人口中约20亿人曾感染过HBV 目前全球慢性带毒者约3 5 4亿 亚洲地区约2 5亿 我国约1 2亿 慢性带毒者约15 25 最终将死于与HBV感染相关的肝病 如肝硬化 重肝 肝癌等 据世界卫生组织报告 全球每年约100万人死于HBV感染相关疾病 我国属于HBV高地方性流行区 一般人群中HbsAg阳性率为9 09 95年资料 全国人口中HBV感染率为57 63 95年资料 在接种过乙肝疫苗人群中HbsAg阳性率为4 5 未接种过乙肝疫苗人群中则为9 51 我国
2、现症慢性乙肝患者约为3000万人 每年死于与乙肝相关疾病约30万人 在我国 导致肝硬化和肝癌的原发疾病主要为乙型肝炎 慢性乙肝给国家带来了沉重的经济负担 据一项疾病经济学调查表明 我国目前各类乙肝病人每年平均医疗费用如下 慢性乙肝 20477元代偿期肝硬化 36323元失代偿期肝硬化 36757元肝细胞癌 38267元按此计算 我国每年因慢性乙肝 包括肝硬化 肝癌 直接经济损失约9000亿人民币 亚太地区资料显示 慢性乙肝发展为肝硬化的年发生率约2 4 而肝硬化发展为肝癌 HCC 的年发生率约3 6 二 乙肝病毒的感染过程与转归 亚太地区约一半以上的慢性HBV感染系母婴传播所致 这些新生儿期感
3、染者约90 可发展为慢性感染 儿童期感染者约20 30 会发展为慢性感染 而成人期HBV感染则90 95 可自然缓解达到康复 慢性化率不超过10 见下图示 30 50年 我国人群感染HBV转归 见图示 治疗重点 治疗重点 三 慢性乙肝的治疗目标 药物及策略 一 慢性乙肝的现代治疗原则 关键是抗病毒治疗 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 如果不进行抗病毒治疗 将有15 25 的患者最终将进展为肝硬化和肝癌 通过长期抗病毒治疗 可使HBV DNA下降 HbeAg血清转换 AUT复常和肝组织学改善 其中极少数患者还有可能获得HbsAg血清转换和CCCDNA消失而最终痊愈 因此 对于
4、病情活动 HBV复制活跃的慢性乙肝患者应积极进行长期的抗病毒治疗 二 慢性乙肝的治疗目标 即是最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化及肝癌的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 三 目前有效的治疗药物 主分为两大类 1 干扰素类免疫调节剂 包括普通的常规干扰素 IFN 和长效的聚乙二醇化IFN 2a 或 2b 2 核苷酸类抗HBV药 拉米夫定 阿德福韦酯和恩替卡韦 1胸腺肽虽在大部分亚洲国家上市 但确实效果有待证实 尚未被欧美等主要国家批准 干扰素 主要介绍一下临床特点 1 常规干扰素 具有间接抗病毒和免疫调节双重作用 就
5、干扰素治疗慢性乙肝的作用而言 抗病毒是次要的 提高免疫功能是主要的 干扰素治疗慢性乙肝12个月 1年 结束后 完全应答率为40 60 持久应答率20 40 而在完全应答者中80 90 可持续应答 5年随访资料 国外有资料报道 治疗结束后HbsAg阴转率为25 65 但亚洲地区患者极少转阴 因母婴传播者为多 免疫反应低下 ALT水平低 免疫调节剂效果较差 干扰素治疗适应症一般为 治疗前ALT水平2 5ULN HBeAg HBV DNA105 108 女性 病程短 非母婴传播 年龄较轻 无肝硬化 无HCV 丙肝 HDV 丁肝 或HIV合并感染 无精神病史及自身免疫性疾病等 对治疗依从性好 以上适应
6、症很重要 否则效差 应严格掌握 由于上述限制 有文献报告称 在亚太地区国家中 干扰素治疗仅适用于约2 5 的慢性乙肝患者 且对最需要治疗的进展性肝硬化患者却禁忌使用 另外 干扰素给药不方便 又有许多不良反应 且价格较贵 不能长期治疗 疗效与核苷类药物相似 故相比之下 核苷类抗病毒药的临床优越性则更被广大肝病学界所认可 2 聚乙二醇化干扰素 PegIFN 2a或 2b 即长效干扰素药物的血浆半衰期较长 从而抑制病毒效果更好 又不增加毒性 不良反应与常规IFN相似 由于其应答更好 又不增加毒性以及每周仅注射1次的特点 PegIFN在慢性乙肝的治疗中将取代常规IFN 实际在临床应用中 PegIFN
7、在治疗慢性丙肝方面已取代了常规干扰素 PegIFN 2a180 g w共48周 2 核苷酸类似物 为直接的抗HBV药 目前使用的为第二代核苷酸类似物药物 主要有 拉米夫定 阿德福韦酯和恩替卡韦 近10年来 在慢性乙肝的抗病毒治疗方面取得了重大进展 特别是核苷类药物的不断研发上市 以其确切的抗病毒疗效 几乎可以说使慢性乙肝的治疗取得了实质性的进展 从拉米夫定到阿德福韦 为核苷类抗病毒药的耐药变异问题也提供了出路 使一些谈 变异 而色变的患者终于也露出了放心的微笑 核苷类抗病毒药的不断问世极大地推动了慢性乙肝的治疗进程 标志着慢性乙肝的治疗目前已进入了核苷类抗病毒药的治疗时代 但是 抗病毒药只是抑
8、制病毒复制 并非杀灭 清除 病毒 并不能够一劳永逸地解决慢性乙肝的持续性感染问题 并且还存在长期用药的耐药性以及停药反跳等问题 故在开始治疗前应该审慎负责的考虑治疗的必要性 以及其它可能出现的问题 对病人及病情做全面评估 一旦决定治疗 在当前药物所能达到的有限治疗水平下 则必须有清晰的 规范的 符合实际的 长期有效的抗病毒治疗方案和策略 对长期抗病毒治疗的效果及可能产生的耐药性作出早期预测 并及时或事先调整治疗方案 以期使患者得到疗效确实 且持续稳定的治疗 1 拉米夫定 为第一个获准上市的口服抗乙肝病毒药物 优点 抑制HBV作用快而强 毒性低 不良反应轻 使用方便 口服 缺点 须长期治疗 难以
9、确定疗程 治疗后未出现HBeAg血清转换者 停药后易复发 并可能致病情恶化 长期治疗可发生耐药变异 以致病情再度活动 适应症 治疗对象 1 已批准的治疗对象 我国2003年SFDA批准 ALT 2ULN 并持续升高至少1个月 或6个月内反复升高者 HBV DNA 105 即病毒复制活跃者 未出现肝硬化者 2 建议治疗对象 肝硬化病人 代偿或失代偿期 接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙肝病人 接受肝移植和肝移植后病人 儿童慢性乙肝病人 有抗病毒指征的年龄 12岁 体重 35kg的患儿 注 国内对12岁以下儿童暂不推荐使用 疗程 原则上至少1年以上 但强调疗程个体化和长期性 即疗程难以确定 治疗前H
10、beAg阳性病人 治疗1年时综合疗效 即肝功 HBVM HBV DNA 完全应答者 建议至少再继续用6个月 其中间隔3个月复查一次 仍维持完全应答者可停药观察 治疗前HBeAg阳性 治疗1年时综合疗效部分应答者 继续用药直至完全应答后 再继续用药 至少间隔6个月复查2次 仍完全应答可停药观察 治疗前HbeAg阴性者 疗程至少2年 或综合疗效完全应答后 至少间隔6个月的3次化验均示HBV DNA阴性 ALT正常可停药观察 无论治疗前HBeAg阳性或阴性病人 治疗1年时综合疗效仍无应答可改用其它有效抗病毒药 肝硬化无固定疗程 需长期 甚至终生 服用 监测和随访 治疗开始后每月查肝功一次 连续3次
11、后改3月一次 HBVM和HBV DNA每3月一次 有条件者最初3个月亦可每月一次 随访应于停药后每3个月复查一次 以后每3 6个月一次 主要复查肝功 HBVM HBV DNA至少随访12个月 耐药突变 YMDD变异 的处理及影响因素 发生耐药突变后一般可换用ADV 二者应合用1 3个月后再停LAM 即ADV 到位 后再停LAM 此称之为 ADV挽救治疗 影响变异因素主要有 治疗前AUT及HBV DNA水平 男性 高体重 免疫抑制 低下 病人 HBV基因型为C型者 有材料证实停药1年内复发者86 为C型 2 阿德福韦酯 特点 对野生株HBV及变异株HBV 特别是拉米夫定耐药变异株均有明显抑制作用
12、 安全性大 治疗2 3年仅2 3 患者血肌酐上升 0 5mg dl 适合长期用药 耐药发生率低 治疗1 3年时发生率分别为0 3 5 9 可有效抑制LAM变异株 适应症 成年人慢性乙肝 LAM耐药者 即YMDD变异者 HBeAg阴性慢乙肝患者 因其复发率高 疗程长 疗程基本同拉米夫定 实际上无肯定的推荐意见 只有理论上的停药时间 实践中应谨慎 3 恩替卡韦 美国FDA去年3月底批准上市 我国SFDA去年11月15日批准 由百时美施贵宝公司生产 今年一季度上市 商品名 博路宝 特点 抑制HBV DNA迅速有效 疗效优于LAM 无论HBeAg阳性或阴性 安全且不伴有ALT复升 耐药发生率低 加大剂
13、量至1mg 日亦可有效抑制LAM耐药变异者 治疗策略 上述抗病毒药物均有其各自临床治疗特点及局限性 因此在选择药物时应仔细权衡疗效应答的几率 患者的年龄 疾病严重程度 不良反应和并发症 最后根据患者的病情 肝功储备情况 药物作用的快慢 不良反应 药物价格 患者的经济承受能力 依从性及与患者商讨的结果 作出个体化用药的选择 慢性乙肝的临床治疗策略 见表1 2 表1 HBeAg阳性慢性乙肝的治疗策略 表2 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗策略 结语 根据亚太地区和我国的研究表明 目前慢性乙肝患者中 接受抗病毒治疗的比例仍较低 韩国为31 中国台湾为18 中国大陆为19 因此 必须对医务人民和慢性乙肝患者加强抗病毒治疗必要性的宣传 进一步提高慢性乙肝患者的抗病毒治疗比例 使我国的肝硬化及肝癌的发病率逐年降低 患者受益 社会医疗费用降低 相信随着新的抗病毒药物的陆续面世 慢性乙肝的抗病毒治疗方案将会不断改进和优化 其疗效必将进一步提高 慢性乙肝的治疗前景将会变得更加光明 联系电话 3107 谢谢大家
