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1、胃肠间质瘤永清县人民医院谷曙光 定义 胃肠间质瘤 GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤 在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性 免疫组化检测通常表达CD117 酪氨酸激酶受体 显示卡哈尔细胞 Cajalcell 分化 大多数病例具有c kit 酪氨酸激酶受体蛋白 或PDGFRA 血小板源性生长因子受体 多肽 活化突变 命名规范性 间质瘤 胃肠道间质瘤 胃肠起搏细胞肿瘤胃肠间质瘤不同部位的胃肠间质瘤 在前面冠以该部位名字 如胃胃肠间质瘤 小肠胃肠间质瘤 结肠胃肠间质瘤 发病率 据统计 年发病率1 2 10万 占胃肠道恶性肿瘤的1 3 占全部肉瘤的1 5 多发于中老年患者 40岁以下患者少见
2、男女发病率无明显差异 常见部位 胃 60 70 小肠 20 30 结直肠 5 食管 2 3 少数在腹膜 肠系膜 腹膜后 胰腺 GIST病人20 30 是恶性的 第一次就诊时约有11 47 已有转移 转移主要在肝和腹腔 病理学诊断 1 组织形态学 梭形细胞型 70 上皮样细胞型 20 梭形 上皮样细胞混合型 10 病理学诊断 2 免疫组织化学CD117 酪氨激酶受体 阳性率94 98 DOG1 细胞膜表面蛋白 阳性率94 96 CD34 骨髓干细胞抗原 多数梭形细胞型中表达 上皮样细胞型中表达不一致 在小肠GIST中常为阴性 少数非GIST肿瘤 如平滑肌瘤 恶性黑色素瘤等也有CD117或DOG1
3、表达 需联合其他标记或基因检测 病理学诊断 3 基因学检测 1 KIT基因突变 编码 型酪氨酸激酶受体蛋白 CD117 外显子 exon 突变部位 exon11 2 3 exon9 7 10 exon13 exon17 2 PDGFRA 血小板源性生长因子受体a exon18 6 exon12 14罕见 病理学诊断 3 基因学检测 3 野生型GIST 无KIT或PDGFRA突变 约占10 15 也可有CD117阳性表达可能是其他一些基因异质性疾病的集合对伊马替尼的反应与突变型GIST不同 诊断思路 治疗 能够切除手术切除中高复发危险术后辅助治疗低度复发风险随访不能切除的局限性GIST分子靶向治
4、疗手术治疗临界可切除 6个月 二线化疗药物GIST有效继续不可切除伊马替尼增加剂量进展舒尼替尼 术前分子靶向治疗 意义 减小肿瘤体积 降低临床分期 缩小手术范围 减少医源性播散可能适应症 1术前估计难以R0切除2体积大 大于10cm 易出血 破裂3 特殊部位肿瘤 胃食管结合部 十二指肠 易损害重要脏器4 虽然可切除 但手术风险大5 需进行多脏器切除时间 6个月术前一周停药 手术切除 手术原则 R0切除避免破裂或术中播散不常规清扫淋巴 除非有转移 手术切除 手术方式外科手术仍为首先治疗方式腹腔镜手术 在有经验的医疗中心 注意避免肿瘤破裂播散内镜下治疗 出血 穿孔 播散缺乏中长期安全性研究 不作为
5、常规推荐 原发切除GIST危险度评估 主要依据 肿瘤大小 原发部位 核分裂象及是否发生破裂等 表一 表2 表3 原发切除GIST危险度评估 根据专家委员会建议 根据我国实际情况 以表1为主 表2和表3作为参考 术后辅助治疗 适应症 中高危复发风险患者剂量 中危患者 400mg d一年高危患者400mg d三年发生肿瘤破裂患者适当延长时间 术后辅助治疗 伊马替尼治疗后出现进展 1 增加剂量 国人推荐600mg d2 舒尼替尼37 5mg d三线药物 瑞戈非尼 美国FDA批准的三线治疗药物 术后随访 GIST术后最常见复发部位 腹膜肝脏随访项目 腹盆腔增强CT或MRI 必要时行pet CT 每年一
6、次胸部X线低危患者 六个月一次 连续5年中 高危患者 3个月一次 连续3年6个月一次 直至5年5年后每年一次 关于胃肠间质瘤的几个方面的问题 小胃肠间质瘤流行病学 2006年Kawanowa等运用连续切片方法检查100例胃癌全胃标本 发现35例 35 共50个镜下GIST结节2007年 德国Agaimy等又报道 通过尸检发现胃GIST结节 达22 5 22 98 多个病理研究证实 直径小于或等于1cm的胃GIST在中老年中常见 达3 35 小胃肠间质瘤定义 NCCN指南在2010年首次提出胃小GIST的处理建议 把小于2cm的胃GIST称为 verysmallGIST 根据我国2013版专家共
7、识 对于直径小于或等于1cm的GIST称为微小GIST 而把小于2cm的GIST成为小GIST 小胃肠间质瘤生物学行为 研究发现 几乎所有来自胃的微小或小GIST镜下未见核异形 形态学均属良性 Agaimy等发现49 的尸检胃微小GIST存在中央萎缩钙化 部分病例可见单纯萎缩钙化结节 推测大部分微小GIST萎缩缓解可能 按中国2013指南 胃的小GIST 核分裂象 50 良性 而对于小肠和直肠小GIST 存在低度或高度复发可能 小胃肠间质瘤治疗策略共识 对于拟诊的小于2cm胃小GIST 应行超声内镜检查 如合并内镜超声的不良因素 边缘不规则 溃疡 强回声和异质性 应考虑手术 否则 可间隔6 1
8、2月复查 对于小肠或结直肠拟诊的小GIST 应积极手术切除 对于术中偶然发现的小GIST 无论部位 切除 小胃肠间质瘤手术方式 局部切除是主要的方式 关于内镜治疗 仍存在争议 NCCN没有相关表述 我国建议在有经验的内镜中心进行探索性治疗和研究 DOG1 在伊马替尼耐药研究中 意外地发现一种新的基因FLJ10261 TEME16A 由该基因编码的蛋白质DOG1特异性表达于GISTs 与KIT和PDGFRA比较 发现DOG1在GISTs中的表达较KIT高10 具有较高的特异性 DOG1 多项结果显示 DOG1不仅高表达于KIT阳性 CD117 标本 对于那些PDGFRA突变 KIT阴性的标本 以
9、及KIT突变 但免疫组化阴性的标本同样显示出较高的阳性表达 与KIT和PDGFRA相比 其阳性表达更弥漫 更具有特异性 DOG1 DOG1在GISTs高表达的机制 目前尚无详细报道 有学者认为DOG1可能是一组未分类的离子运载体之一 但由于其生物学行为未明了 故其在GISTs高表达的原因迄今仍未明确 野生型GIST定义 GIST中C kit和PDGFRA基因的原发突变位点并非随机 而是存在热点区域 c kit的突变位点exon11 9 13 17 PDGFRA的位点exon18 12 14 约10 15 的GIST不存在上述kit基因及PDGFRA基因已知热点突变 即野生型GIST 野生型GI
10、ST临床表现 Carney三联征 胃GIST 功能性副神经节瘤及肺软骨瘤Carney Stratakis综合征 罕见常染色体显性遗传病多发性胃GIST和多中心副神经节瘤神经纤维溜病1型 NF1 常染色体显性遗传多发性皮肤结节 多发性皮肤色素斑 多发性虹膜棕黄色圆形小结 部分病例合并GIST散发性野生型GIST 单独发病表现与突变型相似 野生型GIST发病机制 尚不明确 因并非单一种类 其不同亚群发病机制也不尽相同近来发现琥珀酸脱氢酶复合物 SDH 编码基因的突变或功能缺失与野生型GIST相关 所有Carney三联征的野生型GIST都存在SDHB免疫组化失表达Carney Stratakis综合
11、征中的GIST也表现为SDH免疫组化检测阴性因此 这类野生型GIST也称为SDH缺乏性GIST 免疫組化检测SDHB也成为鉴别上述类型的一个手段 野生型GIST诊断 1 根据相应的典型综合征 与突变型GIST不同 女性 小于40岁 多发病灶 淋巴结转移 合并其他肿瘤 2 散发性野生型GIST 组织形态和免疫組化检测CD117 Dog1 基因检测原发位点突变排除 野生型GIST分子治疗 野生型GIST对伊马替尼的敏感性显著低于11外显子突变GIST 二线药物舒尼替尼治疗野生型GIST的获益率要显著高于11外显子突变 虽然目前伊马替尼不是野生型GIST术后治疗的标准选项 但仍是备选一线治疗方案 必
12、要时二线治疗 胃肠间质瘤分子分型及实践价值 1 kit基因突变最常见exon11 约占所有GIST2 3 Exon97 10 exon13 17相对罕见2 PDGFRA基因突变Exon18上点突变位点D842v是最常见的突变形式 占所有GIST6 Exon12 14相对罕见3 野生型多种基因异质性组合NF1 SDH BRAFD等 胃肠间质瘤分子分型及实践价值 Exon11突变患者 对于伊马替尼可获得更高的无事件生存率及总生存率Exon9突变患者 可以从高剂量的伊马替尼治疗中获益PDGFRA中D842v突变患者 对伊马替尼原发耐药 胃肠间质瘤分子分型及实践价值 胃肠间质瘤活检原则 如果能够手术切除 可以直接切除如果需要进行新辅助治疗 可以活检 注意避免肿瘤破溃 出血及播散风险 胃肠间质瘤活检原则 谢谢
