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1、慢性乙型肝炎防治 1 病原学2 流行病学3 自然史4 预防5 诊断6 辅助检查7 治疗 病原学 乙型肝炎病毒 HBV 属嗜肝DNA病毒科 基因组长约3 2kb 为部分双链环状DNA HBV的抵抗力较强 20 可以存活15年 30 32 至少6个月 65 10小时 煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活 环氧乙烷 戊二醛 过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果 HBV侵入肝细胞后 部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区 形成共价闭合环DNA 然后以cccDNA为模板 转录成几种不同长度mRNA 分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原 cccDNA半衰期较
2、长 很难从体内彻底清除 HBV已发现有A I9个基因型 在我国以C型和B型为主 西藏地区为D型 HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗效果有关 B基因型感染者较早出现乙型肝炎e抗原血清学转换 较少进展为慢性肝炎 肝硬化和原发性肝细胞癌 HBeAg阳性患者对IFN 治疗的应答率 B基因型高于C基因型 A基因型高于D基因型 流行病学 据世界卫生组织报道 全球约20亿人曾感染过HBV 其中3 5亿人为慢性HBV感染者 每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭 肝硬化和HCC 2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明 我国1 59岁一般人群乙肝病毒表面抗原携带率为7 18 5岁以下儿童的HBsAg携
3、带率仅为0 96 据此推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人 其中慢性乙型肝炎患者约2000万 HBV是血源传播性疾病 主要经血母婴及性接触传播 HBV不经呼吸道和消化道传播 因此日常学由于对献习 工作或生活接触 如同一办公室工作 包括共用计算机等办公用品 握手 拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触 一般不会传染HBV 流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 蚊 臭虫等 传播 自然史 HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中 分别有90 和25 30 将发展成慢性感染 而5岁以后感染者仅有5 10 发展为慢性感染 HBV
4、感染的自然史一般可人为地划分为4个期 即免疫耐受期 免疫清除期 非活动或低 非 复制期和再活动期 免疫耐受期 其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性 HBVDNA载量高 常常 2 106IU ml 相当于107拷贝 ml 但血清丙氨酸氨基转移酶 ALT 水平正常 肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年 或轻度炎性坏死 无或仅有缓慢肝纤维化的进展 免疫清除期 表现为血清HBVDNA滴度 2000IU ml 相当于104拷贝 ml 伴有ALT持续或间歇升高 肝组织学中度或严重炎性坏死 肝纤维化可快速进展 部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭 非活动或低 非 复制期 表现为HBeAg阴性 抗 HBe阳性
5、 HBVDNA持续低于最低检测限 ALT水平正常 肝组织学无炎症或仅有轻度炎症 这是HBV感染获得免疫控制的结果 大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少 在一些持续HBVDNA转阴数年的患者 自发性HBsAg血清学转换率为1 3 年 再活动期 部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作 多数表现为HBeAg阴性 抗 HBe阳性 部分是由于前C区和 或 C基因基本核心区启动子 BCP 变异导致HBeAg表达水平低下或不表达 HBVDNA活动性复制 ALT持续或反复异常 成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎 并不是所有感染HBV者都经过以上4个期 新生儿时期感染 仅少数 约5 可自发清除
6、HBV 而多数有较长的免疫耐受期 然后进入免疫清除期 但青少年和成年时期感染HBV 多无免疫耐受期 而直接进入免疫清除期 他们中的大部分可自发清除HBV 90 95 少数 5 10 发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期 年发生率约为2 15 其中年龄小于40岁 ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高 HBeAg血清学转换后每年大约有0 5 1 0 发生HBsAg清除 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关 免疫清除期是肝硬化的高发时期 肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关 HBV发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒 合HCV HDV
7、或HIV感染 肝硬化患者中HCC的年发生率为3 6 HBeAg阳性和 或 HBVDNA 2000IU ml 相当于104拷贝 ml 是肝硬化和HCC发生的显著危险因素 大样本研究结果显示 年龄大 男性 ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素 HCC家族史也是相关因素 预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿 其次为婴幼儿 15岁以下未免疫人群和高危人群 如医务人员 经常接触血液的人员 托幼机构工作人员 器官移植患者 经常接受输血或血液制品者 免疫功能低下者 易发生外伤者 HBsAg阳性者的家庭成员 男同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等
8、乙型肝炎疫苗免疫前是否需要筛查HBV感染标志物 主要是从成本效益考虑 而不是从安全性考虑 乙型肝炎疫苗全程需接种3针 按照0 1 6个月程序 即接种第1针疫苗后 间隔1个月及6个月注射第2和第3针疫苗 新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种 越早越好 接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内 儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87 8 对HBsAg阳性母亲的新生儿 应在出生后24小时内尽早 最好在出生后12小时 注射HBIG 剂量应 100IU 同时在不同部位接种10 g重组酵母或20 g中国仓鼠卵母细胞 CHO 乙型肝炎疫苗 在1个月和6个月时分别接
9、种第2和第3针乙型肝炎疫苗 可显著提高阻断母婴传播的效果 也可在出生后12小时内先注射1针HBIG 1个月后再注射第2针HBIG 并同时在不同部位接种1针10 g重组酵母或20 gCHO乙型肝炎疫苗 间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5 g或10 g酵母或10 gCHO乙型肝炎疫苗免疫 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种 剂量为5 g或10 g重组酵母或10 gCHO乙型肝炎疫苗 对成人建议接种20 g酵母或20 gCHO乙型肝炎疫苗 对免疫功能低下或无
10、应答者 应增加疫苗的接种剂量 如60 g 和针次 对3针免疫程序无应答者可再接种3针 并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1 2个月检测血清中抗 HBs 如仍无应答 可接种1针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年 42 因此 一般人群不需要进行抗 HBs监测或加强免疫 但对高危人群可进行抗 HBs监测 如抗 HBs 10mIU ml 可给予加强免疫 切断传播途径安全注射 服务行业 注意个人卫生 分娩时候意外暴露后HBV感染的预防 1 血清学检测 应立即检测HBVDNA HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBc ALT和天门冬氨酸氨基转移酶
11、 AST 并在3个月和6个月内复查 2 主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗 且已知抗 HBs 10IU L者 可不进行特殊处理 如未接种过乙型肝炎疫苗 或虽接种过乙型肝炎疫苗 但抗 HBs 10IU L或抗 HBs水平不详 应立即注射HBIG200 400IU 并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗 20 g 于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗 各20 g 临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月 现HBsAg和 或 HBVDNA仍为阳性者 可诊断为慢性HBV感染 根据HBV感染者的血清学 病毒学 生物化学试验及其他临床和辅助检查结果 可将慢性HBV感染分为
12、慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度 中度和重度 乙型肝炎肝硬化 代偿期 失代偿期 携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎 三个定义 慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg HBeAg和HBVDNA阳性者 1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围 肝组织学检查无明显异常 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性HBeAg阴性 抗 HBe阳性或阴性 HBVDNA低于最低检测限 1年内连续随访3次以上 ALT均在正常范围 肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数
13、HAI 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微 隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性 但血清和 或 肝组织中HBVDNA阳性 并有慢性乙型肝炎的临床表现 除HBVDNA阳性外 患者可有血清抗 HBs 抗 HBe和 或 抗 HBc阳性 但约20 隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 辅助检查 生物化学检查 1 血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度 最为常用 2 血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关 但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别 肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高 每天上升 1倍正
14、常值上限 ULN 可 10 ULN 也可出现胆红素与ALT和AST分离现象 3 血清白蛋白 反映肝脏合成功能 慢性乙型肝炎 肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降 4 凝血酶原时间 PT 及凝血酶原活动度 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要标 PTA是PT测定值的常用表示方法 对判断疾进展及预后有较大价值 近期内PTA进行性降至40 以下为肝衰竭的重要诊断标准之一 20 者示预后不良 亦有采用国际标准化比值 INR 表示此项指标者 INR值升高与PTA值下降意义同 5 胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能 对了病情轻重和监测肝病发展有参考价值 6 甲胎蛋白 AFP AFP明显升高主要于HCC
15、但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生 故应注意AFP升高的幅度 动态变化及其与ALT AST的消长关系 并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析 HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe 抗 HBc和抗 HBc IgM HBVDNA 基因型和变异检测HBVDNA定量检测 可反映病毒复制水平 主要用于慢性HBV感染的诊断 治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断 HBVDNA的检测值可以IU ml或拷贝 ml表示 根据检测方法的不同 1IU相当于5 6拷贝 HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有 基因型特异性引物聚合酶链反应 PC
16、R 法 限制性片段长度多态性分析法 RFLP 线性探针反向杂交法 INNO LiPA 基因序列测定法等 影像学诊断可对肝脏 胆囊 脾脏进行超声显像 CT和磁共振成像等检查 影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展 了解有无肝硬化 发现占位性病变和鉴别其性质 尤其是筛查和诊断HCC 肝脏弹性测定 hepaticelastography 是一种无创伤性检查 其优势为操作简便 可重复性好 能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化 但其测定成功率受肥胖 肋间隙大小等因素影响 其测定值受肝脏脂肪变 炎性坏死及胆汁淤积的影响 且不易准确区分相邻的两期肝纤维化 病理学诊断1 肝活组织检查的目的 评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度 排除其他肝脏疾病 判断预后和监测治疗应答 2 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症 浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞 少数为浆细胞和巨噬细胞 炎性细胞聚集常引起汇管区扩大 并可破坏界板引起界面肝炎 又称碎屑样坏 亦可见小叶内肝细胞变性 坏死 包括融合性坏死和桥形坏死等 随病变加重而日趋显著 肝脏炎性坏死可导致肝内胶原过度沉积 形成纤维间隔
