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1、硫辛酸的药理及临床应用 桂林市人民医院干部病房周波 硫辛酸 强效抗氧化剂 生化作用硫辛酸 lipoicacid 是硫辛酸乙酰转移酶的辅酶 起转酰基作用 硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶 通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位 从而增强葡萄糖的代谢 辅助调节血糖 硫辛酸 lipoicacid 在生物氧化过程中担当氢载体和酰基载体作用 硫辛酸的生化理论 有氧氧化的反应过程 第一阶段 酵解途径 第二阶段 丙酮酸的氧化脱羧 第三阶段 三羧酸循环 G Gn 第四阶段 氧化磷酸化 丙酮酸 乙酰CoA H2O O ATP ADP TAC循环 胞液 线粒体 丙酮酸的氧化脱羧 丙酮酸进入线粒体 氧化脱羧为乙酰CoA
2、 acetylCoA 总反应式 丙酮酸脱氢酶复合体的组成 酶E1 丙酮酸脱羧酶E2 二氢硫辛酰胺转乙酰酶E3 二氢硫辛酰胺脱氢酶 丙酮酸脱氢酶复合体 形成酶复合体有什么好处呢 中间产物在氨基酸臂作用下进入酶活性中心快速准确 硫辛酸 lipoicacid 的氢载体作用和酰基载体作用 2H 2H 丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程 1 丙酮酸脱羧形成羟乙基 TPP 2 由二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E2 催化形成乙酰硫辛酰胺 E2 3 二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E2 催化生成乙酰CoA 同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2个巯基 4 二氢硫辛酰胺脱氢酶 E3 使还原的二氢硫辛酰胺脱氢 同时将氢传递给FAD 5 在
3、二氢硫辛酰胺脱氢酶 E3 催化下 将FADH2上的H转移给NAD 形成NADH H 自由基损伤理论 自由基 指外层轨道上有未配对电子的原子 原子团或分子的总称 化学性质非常活泼 极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应 氧自由基 O2 线粒体 98 99 ATP 1 2 NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶 超氧阴离子O2 羟自由基 OH单线态氧1O2 SOD H2O2 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH PX 过氧化氢酶 CAT 髓过氧化物酶 MPO 清除 一氧化氮和脂性自由基 精氨酸 NOS NO 氧自由基 过氧亚硝酸根ONOO 多聚不饱和脂肪酸 氧自由基 烷氧自由基LO 烷过氧自由
4、基LOO 活性氧 化学性质活泼的含氧物质 自由基产生机制 XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO作用中性粒细胞呼吸爆发和氧爆发 产生自由基线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO作用中性粒细胞线粒体钙沉积引起功能损伤 细胞色素氧化酶系统功能失调 氧自由基生成增多儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化产生自由基自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO作用中性粒细胞线粒体自由基清除能力降低 VitE A CGSH PXCATSOD 自由基的损伤作用 1 膜脂质过氧化增强 自
5、由基的损伤作用 2 蛋白功能异常抑制酶活性 蛋白质变性 受体构型改变3 破坏核酸及染色体OH 毒性作用 碱基羟化 DNA断裂 自由基的神经损伤作用 氧化应激可直接引起神经元DNA 神经元蛋白 脂质损害 阻碍轴突运输和信号转导 氧化应激可导致许多神经营养因子如神经生长因子和睫状神经营养因子等的减少 从而减弱受损神经纤维的再生能力 自由基的神经损伤作用 氧化应激 转录因子NF B激活以及二酰甘油 DAG 蛋白激酶C的 PKC 信号通路的活性增加 使神经内膜的微血管受损 继而导致缺血和缺氧 多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积 肌醇消耗和Na泵活性降低 神经和 或血管蛋白质与非酶糖基化终末产物的结合增
6、加 硫辛酸的药理作用 特点 硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂 是自由基的超级捕手 它的抗氧化能力是VC的400倍 VE的60倍 番茄红素的10倍 硫辛酸 ALA 氧化型 在体内可以转变为二氢硫辛酸 DHLA 还原型 LA和DHLA都具有很强的抗氧化性 它们在体内协同作用 是已知天然抗氧剂中效果最强的一种 被誉为 万能抗氧剂 硫辛酸的抗氧化机制 直接清除活性氧及活性氮 通过螯合金属离子发挥抗氧化作用 如 通过螯合Cu2 可减少其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化 再生其它内源性抗氧化剂 LA和DHLA能再生其它抗氧化剂 如VC 谷胱甘肽 GSH 辅酶Q 泛醌 VE等 这样机体内的抗氧化剂就
7、形成了一个网状系统 能更好的发挥作用 增强体内抗氧化酶的活性 如 提高超氧化物歧化酶 SOD 过氧化氢酶 CAT 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH Px 和谷胱甘肽还原酶 GR 等抗氧化酶的活性 硫辛酸的神经保护功能 抑制T型钙通道活性降低氧化应激抑制凋亡信号活性 如抑制ASK1 Daxx信号 激活抗凋亡信号活性 如激活PI3K Akt或PI3K PKG ERK通路 显著促进神经突触生长 产品简介 注册商标 凡可佳 通用名 硫辛酸注射液规格 6ml 0 15g适应症 糖尿病周围神经病变引起的感觉异常 推荐剂量 4支 次 静脉滴注 4周为一个疗程 有效期 2年 全面抗氧化 迅速有效改善症状和体征 提高
8、神经传导速度 凡可佳 简介 1 被誉为 万能抗氧化剂 进入体内后 以氧化型 LA 和还原型 DHLA 两种形式共同存在 两者均具有抗氧化活性 代谢型的抗氧化剂 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267以及维普 万方检索 常见抗氧化剂转化后的活性对比 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267以及维普 万方检索 2 是体内三羧酸循环的两个重要酶系 丙酮酸脱氢酶系复合物和 酮戊二酸脱氢酶系复合物的辅基 可增强葡萄糖的有氧代谢 减少肝脏糖异生作用 能量代谢过程的调控因子 3 硫辛酸分子量为206 33 在结构上含有两个巯基 具有脂质二聚体的特殊结构 脂水兼溶 因此可以自由穿过细胞膜 透过血
9、脑屏障 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267以及维普 万方检索 凡可佳 的生物学活性 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267 LA DHLA 螯合 铁 铜 汞 铅等重金属离子 H2O2 OH 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267 凡可佳 的药理作用 凡可佳 清除自由基 螯合重金属离子 再生其他抗氧化剂 保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量 增加Na K ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路 纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度 氧化损伤 改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能 Diabete
10、s 2000 49 1006 1015 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 37 提高胰岛素的敏感性 1增加神经营养血管的血流量 2加快神经传导速度增加神经Na K ATP酶活性 1 沙大年 范小兵等 生物抗氧化剂 硫辛酸 中成药 1999 21 12 655 657 2 章晓燕 刘芳等 硫辛酸与糖尿病周围神经病变 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 硫辛酸的其他作用 38 脂质二聚体的特殊结构 含有两个巯基 可以自由的穿透细胞膜既具有脂溶性又具有水溶性 分子量 206 33 第四军医大学出版社 自由基医学 258 267 硫辛酸注射液的结构特点 3
11、9 常见抗氧化剂的溶解性对比 40 早在20世纪60年代就开始使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变 经过近40多年的临床验证 疗效显著 1 世界抗氧化研究之父 莱斯特 帕克博士在2000年发表 抗氧化奇迹 一书 对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏 2004年 日本厚生省将硫辛酸由药品改为食品 作为一种官方推荐的用于抗氧化的膳食补充剂 3 Sydney试验证明静脉滴注600mg硫辛酸3周可明显改善患者症状和体征 加快神经传导速度 2 1 汤春芳 刘云国等 硫辛酸的研究概况 中国生化药物杂志 2005 26 1 52 552 AmetovAS BarinovA DvckPJ etal Thesensorys
12、ymptomsofdiabeticpolyneuropalhyaimprovedwitha lipoicacid TheSYDNEYTria1 DiabetesCare 2oo3 26 770 776 3 基于百度搜索 全球广泛使用 验证的抗氧化剂 2020 5 10 41 可编辑 42 起效迅速 达峰浓度时间为0 5 1小时在肝脏代谢 经肾排泄 硫辛酸注射液的药动学 DPN的治疗原则 基础治疗 控制血糖对因治疗抗氧化应激 抗氧化剂 凡可佳 改善神经营养血管障碍改善代谢神经修复 神经修复剂 甲钴胺 腺苷钴胺 对症治疗 改善临床症状止痛剂 镇静安定药 抗抑郁药其他治疗 仅22 3 的DPN患者对
13、其处方的药物感到满意或非常满意 Goreetal presentedatAmericanDiabetesAssociation64thAnnualScientificSessions 患者比例 DPN目前药物治疗满意度低 C peptideC peptideNBFStudiesongoing ProteinkinaseCProteinkinaseC inhibitorNBF ruboxistaurin NervehypoxiaVasodilatorsNBF AbnormalityCompoundaimoftreatmentStatusofRCTs PolyolpathwayAldoseredu
14、ctaseNervesorbitolinhibitors Myo inositolMyo inositolNervemyo inositolEquivocal DiabeticNeuropathiesAStatementbytheAmericanDiabetesAssociation Oxidativestressa LipoicacidOxygenfreeradicalsEffectiveinRCTsTtrialsongoing 美国ADA关于DPN对因治疗RCT进展 DiabetesCareV31 Supp2 Feb2008S255 261 异常途径药物治疗目的RCT状态多元醇通路醛糖还原
15、酶抑制剂神经山梨醇大多因副反应已从RCT撤除依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激 硫辛酸氧自由基广泛RCT有效 研究继续 VitE氧自由基仅一个RCT有效神经缺氧血管舒张剂神经血流仅证实在II期临床有效 前列腺素类似物 ACEI ARB 蛋白激酶C蛋白激酶C 抑制剂神经血流III期临床进行中神经节苷酯神经生长因子神经再生无效 美国糖尿病学会关于DPN对因治疗的临床随机对照试验研究进展 凡可佳 的循症医学研究 评价神经系统症状 疼痛 烧灼感 感觉异常和麻木 积分在基线和结束时评价一份痛性问卷 theHamburgPainAdjectiveList 神经症状病变 NSS 和神经病变缺损 NDS 积分
16、328名2型糖尿病外周神经病变且有症状者 100mg组 600mg组 1200mg组 安慰剂组 静脉滴注3周 ALADINI研究 ZieglerD ConradF UlrichH eta1 Effectsoftreatmentwiththeantioxidantd lipoicacidoncardiacautonomicneuropathyinNIDDMpatients a4 monthrandomizedcontrolledmulticentertriaI DEKANStudy DiabetesCare 1997 2O 3 369 373 600mg组与安慰剂组相比成显著性差异 P 0 001 3 3 2 8 5 0 4 1 4 5 3 7 2 6 3 3 p要是比0 01或0 05小 那么就表示 结果有显著性差异 如果将TSS下降至少30 作为治疗有效 则有效率分别为 100 80 60 40 20 0 100mg 600mg 1200mg 安慰剂 4 0003 0002 0001 000 ALADIN研究中的不良反应发生率 13 6 18 2 32 6 20 7 600mg硫辛酸
