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1、提纲 多巴胺受体分布与药理活性氨磺必利 Amisulpride 独特的药理特性FGA与SGA的比较 循证氨磺必利相关主要研究分裂症药物治疗的挑战与应对氨磺必利的应用方法 2 1 1脑内有4条多巴胺能通路 基底神经节 被盖 黑质 下丘脑 3黑质 纹状体多巴胺通路 1中脑 边缘多巴胺通路 2中脑 皮质多巴胺通路 4结节 漏斗多巴胺通路 1 2精神症状与特定通路或脑区有关 阳性症状 中脑 边缘 中脑 皮质阴性症状 中脑 皮质 前额叶皮质 伏核 奖赏回路认知方面 背外侧前额叶皮质 情感症状 腹内侧前额叶皮质 攻击性 眶额叶皮质 杏仁核 药理学特征 D1 D5 D1族受体D2 D3 D4 D2族受体中脑
2、 皮质 D2族受体 D2 D3 D4 与SCH有关 中脑 边缘通路 D2族受体 D2 D3 D4 与SCH有关 黑质纹状体通路 D1族受体 D2 D3 阻断可致EPS 结节漏斗通路 D2受体 1 3不同脑区多巴胺受体分布不同 2020 5 9 5 1 3 1D1家族的位置 D1 D5 分布最广泛 数目最多的DA突触后受体 主要分布于纹状体 大脑皮质 边缘系统等 前额叶 PFC 锥体神经元 前额叶含GABA的中间神经元上 皮质内锥体投射区 与D2不共戴天 大脑皮质中D1受体是D2的10 20倍 D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动 不阻断为好 Goldman RakicPS D1recept
3、orsinprefrontalcellsandcircuits BrainResearchReviews 31 2000 295 NatesanS etal Theantipsychoticpotentialofl tepholidine anaturallyoccurringdopaminereceptorD1agonistandD2antagonist Psychopharmacology2008 199 275 289 2020 5 9 6 1 3 2D2家族的位置 D2 3 4 D2受体在皮质 前额叶皮层除外 基底节 边缘系统分布广泛 D3和D4受体亚型主要在边缘系统 D3在边缘系统具
4、有特异性 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3 这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状 而又不产生锥外系副作用 ASP对边缘系统D3 D4受体的结合明显高于对纹状体 ED50在两者的数值分别为17 3 43 6mg kg 比值为1 2 6 这一现象是ASP引起EPS较少的原因 ED50是在量反应中能引起50 最大反应强度的药量 PET研究显示 为了获得临床反应 至少需要占据60 的纹状体D2受体 超过80 的占据可引起EPS 2020 5 9 7 1 4D3受体药理活性 D3受体与D2受体有相似的药理活性 是抗精神病药物的重要的靶点 氨基酸排列有52 的相
5、似性 膜穿透能力有75 的相似性 不同 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3 D3受体阻断具有抗精神病作用的原因 D3受体选择性分布于边缘叶 有些SCH病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群 并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关 D3受体是DA神经末梢的突触前受体 阻断此受体可促进DA的释放 目前已有用于治疗SCHD3受体拮抗剂处于开发阶段 其中 氨磺必利已应用临床 8 精神分裂症的多巴胺假说 中脑 额叶和中脑 边缘多巴胺通路 阴性症状 阳性症状 额叶皮质活动低下 边缘系统活动过度 2020 5 9 9 1 5边缘系统的结构和功能 边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成 包括扣带回
6、海马旁回 海马结构 隔区和梨状区 扩大的边缘系统还包括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构 如眶额回后部 岛叶前部 颞极 杏仁核 隔核 下丘脑 丘脑前核及中脑背盖内侧等 边缘系统在功能上主要与情绪反应 恐惧 愤怒 行为 摄食 性 攻击 反应 内脏功能调节及记忆功能有关 其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现 2020 5 9 10 基底神经节 基底节 核 埋藏在大脑半球基底部 基底节由纹状体 杏仁核及屏状核组成 纹状体包括尾状核和豆状核 豆状核内侧部分纤维较多 色发白 称苍白球 外侧部叫壳核 与锥体外系功能有关丘脑底核 黑质和红核 也可视为基底节的组成部分 它们为更靠下部的神经核
7、团 基底节及其神经通路称为锥体外系统 2020 5 9 11 1 5D3受体的特异性定位意义 如果某药物对D3受体有特异性结合作用 就意味着对边缘系统有特异性影响 如果能够同时阻断D2和D3受体 则只需要较少剂量 即可达到抗精神病作用 减少了对D2的阻断及不影响纹状体 意味发生EPS更少些 D3受体的特异性定位导致了假说 对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性 不良事件比 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关 如果药物能选择性作用于边缘系统D3 D4受体 则能提高抗精神病药疗效 减少副反应 氯氮平就是针对D4受体的药物典范 12 1 RichelsonE JClinPs
8、ychiatry 1996 57Suppl11 4 11 2 SchoemakerH ClaustreY FageD etal JPharmacolExpTher 1997 280 1 83 97 3 SeegerTF SeymourPA SchmidtAW etal JPharmacolExpTher 1995 275 1 101 113 4 LawlerCP PrioleauC LewisMM etal Neuropsychopharmacology 1999 20 6 612 27 2 2效果 D3选择性最高的抗精神病药 体外相对亲和力 D2 D3 氨磺必利2 2 2药效学 纯与不纯 大
9、多数抗精神病药除与D2家族的受体结合外 还与其他神经递质的受体结合 5 5HT H M这些受体亲和性差异与特定的不良反应相关抑制常数 Ki 是抑制一半受体结合的药物浓度 Ki值高意味着达到此目的需要的药物量大 说明该药对受体的亲和力低 也就是越低越好 受体亲和谱越宽 药物药理活性特异性越低 副作用越多 DIRTYDRUGS 即对多受体有亲和性的抗精神病药 13 McKeageK PloskerGL AmisulprideAReviewofitsUseintheManagementofSchizophrenia CNSDrugs2004 18 13 933 956 14 2 2受体亲和力 氨磺必
10、利的KiD3 KiD2比值 1 14 低于氯氮平 3 75 阿立哌唑 2 35 氟哌啶醇 2 86 氟哌啶醇3 齐拉西酮2 利培酮3 喹硫平3 奥氮平1 氯氮平3 阿立哌唑3 氨磺必利3 第一代 1 BymasterFP CalligaroDO FalconeJF etal Neuropsychopharmacology 1996 14 2 87 96 2 SeegerTF SeymourPA SchmidtAW etal JPharmacolExpTher 1995 275 1 101 113 3 ArntJ SkarsfeldtT Neuropsychopharmacology 1998
11、18 2 63 101 数据按Ki nM 显示 来自克隆的人类受体的数据 2 2独特神经生化特征与药理特性 3个高度选择性 对DA能系统的选择性 对D2 D3有高度选择性亲和性 对D1 D4 D5亚型却无任何识别能力 对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力 与HAL和CLZ显著不同 抗精神病作用且副作用少 对边缘系统D2 D3受体选择性 经体内放射配体实验证实 对突触前DA自身受体的选择性 低剂量下AMSP 10mg kg 选择性阻断突触前DA受体 消除突触前抑制 使DA进入间隙量释放增加 高剂量下 AMSP 40 80 kg 选择性阻断突触后多巴胺受体 使DA结合位点减少 Sch
12、oemakerH ClaustreY FageDetal NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride anatypicaldopamineD2 D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1997 280 83 97 16 2 2氨磺必利双重作用机制假设 VTA LucaPani JoseM Villagran VassilisP Kontaxakis KoksalAlpteki
13、n PracticalissueswithAmisulprideinthemanagementofpatientswithSchizophrenia ClinDrugInvest2008 28 8 465 477 低剂量下 中脑腹侧被盖区 17 双重机制 降低多巴胺能活动过度 中脑 额叶通路突触前结合 中脑 边缘通路突触后结合 Increases多巴胺能活动低下 Solian 索里昂 18 2 3氨磺必利 药代动力学 Tmax1 1hrTmax2 3hr半衰期 T 12hr无活性代谢产物血浆蛋白结合 弱 16 相互作用小 肾脏排泄 主动 Cmax1 38ng mlCmax2 54ng ml S
14、choemakerH ClaustreY FageDetal NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride anatypicaldopamineD2 D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1997 280 83 97 2 4药理学主要评价 历史上 FGA临床有效性与D2阻断有关 CLZ为SGA的原型 具有更加广谱的疗效 极少的EPS 对难治性SCH有效 除了对D2受体 CLZ
15、能与多种受体结合 这就激发了对其他受体 5 HT1a 5 HT2a及a1等 单独 共同 相互作用 的研究兴趣 因而 在过去10年中进入市场的新药都是作用于多受体的 RIS OLZ QUE ZIP等 而且 这些药物均极少致EPS 这主要归因于多受体结合 尤其是5 HT2a受体阻断 在这点上 氨磺必利则表现与此相反 2 4药理学主要评价 ASP具有所有SGA临床特点 极少的锥体外系副反应 更好地改进阳性和阴性症状 长期随访有更好总体疗效 与SGA的各种治疗维度 多受体亲和力相比 对D2 3受体恰当的作用 使其达到 非典型 疗效水平 DA水平低的地方起激动剂的作用是他的重要本领 3FGA与SGA的比
16、较 第二代 SGA 与第一代抗精神病药 FGA 在治疗SCH方面的比较 一项Meta分析 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 2020 5 9 22 Meta分析的合理性与优点 以前的Meta分析中没有充分地评估副作用 随机对照试验数目的增加 需要更新的Meta分析 meta分析的优点是 通过增大样本含量来增加结论的可信度 解决研究结果的不一致性 1 能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价 2 对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结 23 入选及研究标准 所有比较FGA与SGA的随机对照试验精神分裂症或相关障碍情感性精神分裂患者精神分裂样患者 妄想症患者研究期 仅限2005年8月至2006年10月只分析了双盲研究开放 单盲研究有利于SGA 精神分裂样 与SCH最大区别在于 前驱期 活动期和残留期的整个病程持续时
