《生物化学 癌基因与细胞信息传递 ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物化学 癌基因与细胞信息传递 ppt课件.ppt（26页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2020 5 8 1 第六章癌基因与细胞信息传递 2020 5 8 2 6 1癌基因 oncogene 6 1 1对癌基因的认识及其概念 1911年Rous含鸡肉瘤病毒的无细胞滤液能诱发健康小鸡长肉瘤 鸡肉瘤病毒 Rous肉瘤病毒 Roussarcomavirus RSV 1966年荣获诺贝尔生理学医学奖RSV 致癌的逆转录RNA病毒 gag pol env src 1970年Teminsrc基因表达产物能诱发细胞转化 长肉瘤 2020 5 8 3 癌基因 oncogene onc 能引起细胞转化并长出癌瘤的一类基因 又称转化基因 以后发现多种病毒中都存在癌基因 病毒癌基因 v onc 197
2、6年BishopandVarmus发现鸡的正常细胞中也有与v con同源的基因 称为细胞癌基因 c onc 并发现 这类c onc普遍存在于各种正常动物细胞中 1989年荣获诺贝尔生理学医学奖 2020 5 8 4 在生理条件下 c onc往往处于不表达或有限表达 以维持细胞的正常增殖与分化 对细胞无害 在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌基因 被称为原癌基因 proto onc 当原癌基因受到某些致癌因素 如化学致癌物 病毒 辐射等 刺激 使其活化并异常表达时 则可使细胞生长失控而发生癌变 2020 5 8 5 癌基因名称的表示法 以3个斜体小写字母表示 src myc ras目前已发现10
3、0多个细胞原癌基因 约占人类全部基因的0 1 1 各种癌基因的生物学功能都是通过其表达产物 蛋白质来实现 2020 5 8 6 6 1 2癌基因表达产物及其作用癌基因表达产物在组织内分布广泛 可以分布在细胞膜 细胞质 细胞核 甚至细胞外 生物学作用广泛 参与调节细胞内物质代谢 细胞生长增殖 分化等各环节 常按其表达产物的生物学功能分为以下六大类 相应的癌基因构成了癌基因家族 2020 5 8 7 1 生长因子类sis hstint 2分别表达PDGF 链 FGF与FGF同源 2 生长因子受体类erbB fms trk kit分别表达EGF R CSF RNGF RPDGF R 3 蛋白激酶类s
4、rc yes fgr raf其编码产物有蛋白激酶活性 src 编码蛋白 p60src 具有酪氨酸激酶活性 raf 编码MAPKKK 具有Ser Thr蛋白激酶活性 2020 5 8 8 4 ras基因产物包括3型 H ras K ras N ras编码产物 小G蛋白 p21ras 类似于G蛋白 亚基 属于RTPK下游效应蛋白 5 核蛋白类myc myb fos junmyc编码 p62myc 分裂信号效应蛋白 使细胞G0 G1期fos即刻早期反应基因 编码 p55fos 第三信使 junJun Fos二聚体 即 AP 1转录因子 2020 5 8 9 6 其他癌基因 erb A crk产物 T
5、3R胞质PLC 上述癌基因在正常细胞中以非激活形式存在 或处于低表达 称此为原癌基因 当受到某些因素刺激 使其结构发生异常变化 点突变 插入突变 插入启动子 插入增强子 染色体移位 基因扩增等 使原癌基因激活 细胞过度增殖 导致癌变 2020 5 8 10 6 3抑癌基因及其作用抑癌基因 antioncogen suppressorgene 是一类抑制细胞过度生长 增殖 从而遏制肿瘤形成的基因 又称肿瘤抑制基因 抑癌基因必须在两个等位基因都缺失或失活时才会致癌 故又称隐性癌基因 目前已克隆的抑癌基因主要有 Rb p53 WT1 NF1 DCC MCC PTP Krev 1 APC 2020 5
6、 8 11 6 3 1视网膜母细胞瘤基因 Retinoblastoma Rb 1986 1987两年期间 国际上先后有3个实验室从视网膜母细胞瘤中分离 鉴定到Rb基因 Rb基因位于染色体13q14 Rb基因约含100kb 转录生成的mRNA 4 7kb 表达蛋白质 928aa p105Rb 2020 5 8 12 p105Rb 细胞周期调控因子 有两种存在形式RbRb P 有抑制活性 无抑制活性 Rb功能 1 Rb基因与细胞周期主要通过结合并抑制转录因子E2F活性而发挥作用 Rb E2FE2FE2F Rb P Cyclin CDK 有活性 2020 5 8 13 Rb蛋白在细胞周期调控中的作用
7、 2020 5 8 14 E2F作用 能够促进使细胞从G1期 进入S期及进行DNA复制所必须的一系列蛋白 酶 的表达 如胸腺嘧啶核苷激酶 DNA聚合酶 1 细胞周期素 cyclinC D E PCNA等 2020 5 8 15 G2 M调控点 G1 S调控点 2020 5 8 16 G1初期 Rb E2FE2F活性抑制G1 S期相关酶蛋白合成 阻断细胞从G1 S期 抑制细胞增殖 G1后期 RbRb P与E2F解离E2F活化细胞周期中多种蛋白 酶 基因表达促使细胞从G1S期促进细胞增殖 CDK Cyclin 一 G2期 CDK CyclinA E使Rb蛋白发生高度磷酸化使细胞通过G2 M控制点
8、2020 5 8 17 Rb基因产物与病毒癌基因产物结合形成复合物使癌基因丧失致癌活性 推测此可能是Rb发挥抑癌作用的重要机制之一 p105Rb EIA癌蛋白p105Rb SV40大T癌蛋白 使后者丧失致癌性 3 Rb蛋白的抗癌性利用Rb基因探针或抗Rb蛋白的抗体检测正常人和肿瘤患者相对应组织的Rb基因或p105Rb 发现正常组织中的Rb基因结构及其表达均正常 而癌瘤组织中Rb基因突变及其表达异常 2020 5 8 18 6 3 2p53基因核内转录因子p53基因位于染色体17p13 p53基因约含16 20kb 转录生成的mRNA 2 8kb 编码蛋白 393个氨基酸 分子量 p53突变型p
9、53 m p53 癌基因1989年搞清野生型p53 w p53 抑癌基因 野生型p53 在维持细胞正常生长 抑制恶性增殖中起着重要作用 2020 5 8 19 当细胞受到射线或某些药物作用 使DNA结构受损时 W p53与Waf1 wild typep53 activatedfragment1 基因结合激活Waf1表达p21蛋白 p21蛋白是CDK抑制剂 抑制细胞周期进程细胞停留在G1 S期使细胞有足够时间修复损伤DNA 恢复其正常功能状态 如果损伤DNA的修复失败 w p53可诱导损伤细胞发生凋亡 自尽防止有癌变倾向的细胞存活 从而防止癌变 w p53被誉称为 基因卫士 2020 5 8 2
10、0 活性cyclin CDK失活的cyclin CDK 使损伤细胞停滞在G1期 p53蛋白使损伤细胞停滞在G1期 2020 5 8 21 p53基因发生突变后一方面失去野生型p53的抑癌作用 另一方面使突变型p53具备致癌作用 1 m p53与w p53结合成四聚体 这种寡聚体蛋白使w p53不能与waf1结合w p53失去抑癌作用导致细胞生长失控而癌变 2 p53基因的突变导致产生异常的p53蛋白 使之半衰期延长而在细胞内积聚与Hsp形成稳定的复合物使耗竭w p53的负性调节作用 3 引发产生p53抗体 p53 Abs 2020 5 8 22 发现Rb基因失活的癌瘤有 小细胞肺癌 膀胱癌 乳
11、腺癌 胰腺癌 骨肉瘤 软组织肉瘤等 发生p53基因突变的癌瘤有 肺癌 乳腺癌 食管癌 胃癌 卵巢癌 胰腺癌 骨肉瘤 淋巴瘤 甲状腺瘤等 2020 5 8 23 2008级研究生实验具体安排 地点 四号楼4119 4125 2020 5 8 24 2020 5 8 25 准备工作要求 1 准备实验讲义 教材科买 或复印 每人1份 2 准备记录簿 白大衣 5元钱 钥匙押金 3 预习实验讲义 至少看3遍 做到心中有数再进入实验室 2020 5 8 26 考试时间 5月6日 周三 下午1 30 3 10考试地点 待定 见研究部通知 答疑时间 5月4日 周一 上午1 2节 地点 84055月4日 周一 中午 地点 8405
