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1、 多发性骨髓瘤 multiplemyeloma MM 目的和要求 1 熟悉浆细胞病的分类 2 了解免疫球蛋白的结构和分类 3 掌握多发性骨髓瘤的主要临床症状 4 掌握多发性骨髓瘤的实验室检查 5 了解多发性骨髓瘤的诊断标准 鉴别诊断和治疗原则 是骨髓内单一浆细胞异常增生的恶性肿瘤 骨髓中大量异常浆细胞 即骨髓瘤细胞 增殖 产生M蛋白引起骨骼破坏 贫血 感染 出血 肾功能损害和免疫功能异常 概述 发病情况 发病率 我国1 10万 美国白人4 10万 美国黑人9 10万MM发病年龄大多在50 60岁之间 40岁以下少见 男女之比约为2 1 概述 MM占所有癌症比例1 而在血液系肿瘤中占10 左右
2、0 10000 20000 40000 30000 50000 60000 病例数 1999年美国东部血液系统肿瘤新发病例 56800 13700 10100 7800 7200 4700 4500 3100 NHL MM AML CLL HD 其他AL CML ALL 现认为白介素 6 IL 6 是骨髓瘤的生长因子 它促进骨髓瘤细胞增生 抑制骨髓瘤细胞凋亡 病因及发病机制 电离辐射和化学制品遗传学突变细胞因子人类疱疹病毒8 HHV 8 肿瘤血管形成 骨髓被恶性浆细胞取代骨质被破坏 异常免疫球蛋白大量生成通过多种机制产生临床症状与体征 临床表现 临床表现 早期无症状瘤细胞达0 2 1012个
3、200g 每天分泌M蛋白2 6g症状明显时瘤细胞达1 1012个 1000g 每天分泌M蛋白10 60g晚期M蛋白 80g L 多见于腰骶部 头颅 骨盆 锁骨 肋骨等扁骨部位 四肢长骨较少 少数患者有肩关节或四肢关节痛 多发性骨髓瘤浸润形成的局部肿块 临床表现 一 骨髓浸润而引起的症状1 骨骼疼痛2 骨骼肿块3 病理性骨折 临床表现 二 瘤细胞分泌副蛋白引起的症状1 感染2 肾功能不全3 高粘滞血症综合症4 出血倾向 临床表现 三 浆细胞恶性增生引起的症状1 贫血2 继发浆细胞白血病3 高钙血症4 中枢神经系统症状 一 血象正细胞 正色素性贫血成熟红细胞呈缗钱状排列白细胞正常 偶见幼粒 幼红细
4、胞或瘤样浆细胞血小板正常或减少 晚期血小板常减少 检验 二 骨髓象骨髓瘤细胞占有核细胞总数10 15 以上瘤细胞在骨髓内可呈弥漫性分布 也可呈灶性 斑片状分布 检验 增生明显活跃 骨髓瘤细胞占6 95 瘤细胞的特点是个体较大 圆形或卵圆形核仁1 2个 核染色质较细致 核周淡染区消失 胞浆内可见嗜苯胺蓝颗粒 鲁塞尔小体 空泡和蛋白质晶体 胞浆量较丰富 嗜碱性强 火焰状细胞是浆细胞内沉集了一些免疫球蛋白 且多见于IgA型多发性骨髓瘤 Russell小体 鲁塞尔小体 是浆细胞浆内的圆形小体 是浆细胞中分泌免疫球蛋白的一种小体 如胞浆内充满此小体 核常被挤到一傍 称为葡萄细胞 grapecell 或称
5、mott细胞 桑椹状细胞 Russell小体在染色中有时会溶解 以致染成淡黄色或形成空泡 Dutcher小体是一种含于核内的PAS阳性包涵体 经染色后 较核染色为淡 可在约7 的骨髓瘤患者中见到 以IgA型骨髓瘤较多见 小浆细胞型幼稚细胞型原始细胞型网状细胞型 瘤细胞分型 Matureplasmacellmorphology 三 病理活检切片检查 四 血清及尿液M蛋白检验 多发性骨髓瘤血清免疫固定电泳 SP普通琼脂糖凝胶电泳在 区出现较浓重的M蛋白带 G A M 区带为免疫固定电泳 在A区 IgA 和 区 链 出现阳性区带 其位置与异常M带相同 表明血清中出现的单克隆球蛋白为异常IgA型MM
6、多发性骨髓瘤血清蛋白电泳 MM血清免疫固定电泳 SP普通琼脂糖凝胶电泳在 区出现浓重的M蛋白带 G A M 区带为血清蛋白免疫固定电泳 在 区 链 出现阳性区带 为 轻链型MM 中英文日报导航站 中英文日报导航站 中英文日报导航站 50 60 90 100 50 60 室温 1845英国医生WillianMacintyre发现一位主诉胸背痛 浮肿的45岁的男性患者尿液浑浊 相对密度高 呈酸性 不含糖 尿液加热时变清 冷却后又变浊 M 蛋白 历史 M 蛋白定义 本质上属于免疫球蛋白或其片断是由克隆性的浆细胞分泌在类别 亚类 型 亚型 基因型和独特型上相同的均一的免疫球蛋白其氨基酸顺序 空间构象
7、电泳特性都相同 病理生理 M蛋白有三种类型 完整的免疫球蛋白分子 其轻链具有一种抗原性 不是 即为 链仅有过剩的重链片段而无相应轻链 产生 重链病 游离的 或 链 即B J蛋白 M 蛋白检测方法 血清蛋白电泳免疫球蛋白定量轻链定量免疫固定电泳血 尿本周氏蛋白电泳 1 血清蛋白电泳高球蛋白血症是本病重要特点之一 是M蛋白 monocloneprotein 增高所致 在电泳的 区带之前 间 或 2间可见单峰 血清蛋白电泳 醋酸纤维素膜 正常人 Alb 1 2 M蛋白 血清蛋白电泳中出现异常的条带主要在于 球蛋白区域 M蛋白表现为以窄底单株峰多克隆免疫球蛋白 宽底高峰 区大量增殖 两区之间的间隙消失
8、 也称 血清蛋白电泳 Alb 1 2 加样 蛋白电泳正常曲线2004042713 M蛋白峰 加样 Alb 1 2 区有M蛋白No 2004042708 血清蛋白电泳特点 优点1 简单 易开展2 可以定量 血清蛋白电泳特点 缺点1 轻链的分子量仅23KD 小于白蛋白的分子量 因此 轻链型的MM在血清蛋白电泳上不出现M峰2 IgD IgE型的MM在血清蛋白电泳上不容易出现M峰3 经治疗的IgG IgA IgM型的MM如M蛋白明显下降 在血清蛋白电泳上也不容易出现M峰 最低检测单克隆蛋白质的浓度是0 13g L 不能作为最佳疗效的评判 4 不能确定M蛋白的类型 免疫固定电泳 IFE 原理 蛋白质在P
9、H8 8电泳Buffer先分离电泳后的蛋白与相应的5种抗血清 IgG IgA IgM 和轻链 包括游离 非游离 形成复合物 并被固定在相应的位置上 IF正常 各带均匀淡染 IgG 型No 2004010601 IgG 型No 2004033009 轻链型No 2002022604 低浓度 轻链型No 2002080606 IgG 型伴有 轻链No 2004031606 免疫固定电泳 IFE 特点 优点1 比血清蛋白电泳更敏感 特异2 鉴别血清蛋白电泳中出现的异常条带的性质3 用血清蛋白电泳方法无法鉴定的轻链型 IgD IgE型 缺点1 不能定量2 设备要求较高 血尿M蛋白检查 血清 尿出现M
10、蛋白的临床意义 表明存在单克隆 恶性 的浆细胞这些浆细胞分泌和产生一种 单克隆 或两种 双克隆 异常的免疫球蛋白或其片段是一种病理状况 M 蛋白血症的疾病比例 MayoClinic2005年统计 1510例单克隆免疫球蛋白血症 M 蛋白血症的Ig类型 1383例单克隆免疫球蛋白血症 MayoClinic2005 2 尿蛋白电泳和免疫电泳可检出B J蛋白和鉴别 链及 链 结果与血清蛋白电泳相符 特点 敏感性高 特异性强 除不分泌型外 几乎所有患者均为阳性 通过免疫电泳可将M成分分为 1 IgG型 2 IgA型 3 IgD型 4 IgE型 5 轻链型 6 双克隆或多克隆免疫球蛋白型 7 不分泌型
11、血清中无M成分 尿中无B J蛋白 五 其他检验 1 血清钙磷和碱性磷酸酶2 2微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力可作为判断预后与治疗效果的指标 3 肾功能检验4 血液流变学检测5 血清白细胞介素 6 IL 6 及可溶性IL 6受体 SIL 6R 6 聚合酶链反应 PCR 检测用以检测免疫球蛋白重链基因重排 作为单克隆B细胞 浆细胞恶性增生的标记7 血沉 明显增快 六 X线检查 1 弥漫性骨质疏松2 穿凿状或鼠咬状骨质缺损3 病理性骨折 1 骨髓中浆细胞 15 并有异常浆细胞 骨髓瘤细胞 或组织活检证实为浆细胞瘤2 血清中出现大量单克隆球蛋白 M蛋白 IgG 35g L IgA 20g L IgD 2
12、 0g L IgE 2 0g L IgM 15g L或B J蛋白尿 1 0g 24h少数病例可出现双克隆或多克隆3 无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松 诊断 鉴别诊断 反应性浆细胞增多症 慢性炎症 伤寒 红斑狼疮 肝硬化 转移癌等疾病浆细胞一般均小于10 且多为成熟浆细胞 无形态学异常 浆细胞白血病 外周血浆细胞 20 绝对值 2 0 109 L浆细胞性白血病可由骨髓瘤 淋巴瘤等发展而来 M 蛋白血症的疾病比例 MayoClinic2005年统计 1510例单克隆免疫球蛋白血症 M 蛋白血症的Ig类型 1383例单克隆免疫球蛋白血症 MayoClinic2005 MGUS 最常见的浆细胞疾病
13、 西方国家中 超过70岁以上的人群中发病率达3 6 男性大于女性无骨痛 贫血 反复感染 肾功能减退等临床表现 血沉均增高 血中可见球蛋白总量升高 免疫球蛋白测定IgG IgA IgM其中一项升高 但升高水平有限 IgG蛋白升高大多 35g L 不升高的免疫球蛋白并不减少 正常的免疫球蛋白不受抑制 其单克隆免疫球蛋白类型以IgG为主 也可见IgA IgD IgM型 而轻链型极少见血清蛋白电泳可见r区表现为窄底高峰的M成分 血清免疫固定电泳出现一淡染条带 尿本周氏蛋白电泳可阳性 血尿B2 MG正常 骨髓涂片浆细胞小于10 形态大致正常 MGUS 无症状性骨髓瘤 有症状性骨髓瘤的鉴别诊断 巨球蛋白血
14、症 WM 有贫血 出血倾向 高粘滞血症及雷诺现象 神经系统症状 肾功能损害及蛋白尿及反复感染等 但很少有溶骨性病变 血中可见球蛋白总量升高 免疫球蛋白测定IgM明显升高 IgM大于30g L 其他类型免疫球蛋白下降 正常的免疫球蛋白受抑制 血清蛋白电泳可见r区表现为窄底高峰的M成分血清免疫固定电泳出现一浓染条带 尿本周氏蛋白电泳可阳性 血尿B2 MG明显升高骨髓涂片浆细胞呈淋巴样 WM 浆细胞呈淋巴样与MM瘤细胞 IgM MM与巨球蛋白血症的鉴别 淀粉样变 淀粉样物质 沉积于组织器官中 从而导致脏器功能损害淀粉样物质 免疫球蛋白的轻链 原发性系统性淀粉样变 淀粉样A蛋白 前白蛋白 2 微球蛋白
15、 纤维蛋白原A 载脂蛋白A分类 原发性 继发性 遗传性或局限性和系统性 原发性系统性淀粉样变 临床表现 1 3有肾淀粉样变 大量蛋白尿 肾综 肾功能衰竭1 5有心脏淀粉样变 低心输出量表现 心肌梗塞 心房颤动 晚期心力衰竭死亡周围神经病 感觉迟钝 异常 缺失消化系统 肠道 腹泻 体重减轻 肝脾常肿大其他 巨舌 皮肤受累 肾上腺和甲状腺功能减退 原发性系统性淀粉样变 诊断 诊断步骤 1 确定存在淀粉样变性 刚果红 嗜伊红性物质 偏振电子显微镜 苹果绿色荧光双折射 电子显微镜 纤维样物质诊断步骤 2 进一步确定淀粉样物质是AL蛋白免疫组化 或 血和尿免疫固定电泳 约80 病人免疫固定电泳阳性 但血
16、清M蛋白浓度通常很低诊断步骤 3 确定器官受累范围 POEMS综合征 Polyneuropathy多发性神经病Organomegaly脏器肿大Endocrinopathy内分泌病MproteinSkinchanges皮肤改变 POEMS综合征 临床特点及诊断 多发性周围神经病变 见于99 患者 且为首发 呈进行性对称性感觉运动损害及植物神经功能障碍脏器肿大 肝肿大 70 及脾肿大 30 内分泌病 性功能减退 甲状 糖耐量异常Mprotein 多为IgG或A 骨髓浆细胞2 5 诊断 依据临床 其中多发性周围神经病变及Mprotein必备 治疗原则 无症状骨髓瘤或D S分期I期患者予观察 每3月复查1次 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗 年轻骨髓瘤患者 65岁 首选自体干细胞移植者 诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物 老年骨髓瘤患者 65岁 不建议移植 年龄 65岁适合autoSCT诱导治疗方案 VAD T 长春新碱 阿霉素 地塞米松 沙利度胺 DVD 脂质体阿霉素 长春新碱 地塞米松 TD 沙利度胺 地塞米松 BD 硼替佐米 地塞米松 PAD
