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1、从ADA EASD共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用 中南大学湘雅二医院内分泌邓小戈 内容提要 2008ADA EASD共识中基础胰岛素的地位空腹血糖控制在糖尿病治疗中的意义空腹高血糖产生的机理及基础胰岛素的作用 心理性胰岛素抵抗 及其对策 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 2 0 8 14 LebovitzH DiabRev1999 7 139 53 OADs 开始基础治疗 剂量上调 基础 餐时 诊断 未使用过胰岛的患者 胰岛素强化治疗 14年 100 25 0 75 50 餐后高血糖 2型糖尿病是一种进展性疾病 细胞功能随时间而衰减 细胞功能减退决定2型糖尿病的发生和发展 传统的阶梯治疗致病情
2、延误 欧洲61 美国63 的患者HbA1c不达标 1 LieblA etal Diabetologia2002 45 S23 82 SaydahSH etal JAMA2004 291 335 423 CampbellIW BrJCardiol2000 7 625 31 中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家仅次于印度 中国2004年及2006年的调研均提示仅1 4患者达到A1C 6 5 IDMPS2006T2DM全球基线数据 2007EASD壁报交流 血糖 血脂 血压三项达标者仅 1 7 血糖控制现状 IDMPS2006T2DM全球基线数据 2007EASD壁报交流 单纯OAD治疗者达总体的
3、66 9 单纯胰岛素治疗仅13 8 两者联合占15 7 根据降糖药的治疗分类 积极治疗2型糖尿病 Wedon tstartinsulinearlyenough oruseitaggressivelyenough 我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用 使用过程中也不够积极 2008最新发布ADA EASD糖尿病管理共识 RaccahD etal DiabetesMetabResRev2007 生活方式调整 口服药物 基础加用基础胰岛素并逐渐增加剂量 基础联合主餐前加用餐时胰岛素 基础追加根据需要追加额外的餐时剂量 细胞功能进行性衰竭 开始胰岛素治疗 强化治疗 进一步强化治疗 T2DM 重
4、要的阶梯式强化治疗 RaccahD etal DiabetesMetabResRev2007 基础联合治疗策略 在每天一次甘精胰岛素的基础上 主餐前增加注射1次速效胰岛素 细胞功能进行性衰竭 生活方式调整 口服药物 基础加用基础胰岛素并逐渐增加剂量 基础联合主餐前增加餐时胰岛素 基础追加根据需要追加额外的餐时剂量 基础联合 随着糖尿病进展治疗加强的新治疗方案 AdaptedfromRaccahD etal DiabetesMetabResRev2007 对于采用基础联合治疗的患者而言 随着疾病的进展 需要进一步强化治疗以实现和保持血糖控制达标 细胞功能进行性衰竭 生活方式调整 口服药物 基础加
5、用基础胰岛素并逐渐加大剂量 基础联合主餐前增加餐时胰岛素 基础追加根据需要追加额外的餐时剂量 基础追加 治疗推进的下一步 轻松启用一天一次基础胰岛素 Diabetologia2008 51 8 11 Diabetologia2008 51 8 11 启用基础胰岛素或强化胰岛素治疗 加一次速效胰岛素类似物若午餐前血糖高 则在早餐加若晚餐前血糖高 则在午餐加若睡觉前血糖高 则在晚餐加 HbA1C 7 如果FBG达标 则选定的餐前加一次餐时胰岛素注射 增加剂量仍不能控制 则再加一次餐时胰岛素注射 还可递加第三次餐时胰岛素注射 简便的基础胰岛素优化法则 监测餐前血糖避免低血糖 胰岛素 mU l 06
6、00 12 00 24 00 18 00 0 15 30 45 06 00 早餐 午餐 晚餐 内源性胰岛素分泌 理想的基础胰岛素 理想的餐时胰岛素 时间 小时 KruszynskaYTetal Diabetologia1987 30 16 21 基础追加是最符合晚期2型糖尿病患者生理的胰岛素治疗方案 8 INS AUC 胰岛素灌注率 曲线下面积 INS AUC0 2h p 0 05 vsRHI 谷赖胰岛素0 15U kg RHI0 15U kg 正常血糖葡萄糖钳夹试验2 谷赖胰岛素vsRHI 18名患者 时间 小时 胰岛素 U ml 160 0 80 0 10 8 6 24 20名1型糖尿病患
7、者1 葡萄糖灌注率 mg kg min 0 2 4 时间 小时 1 3 甘精胰岛素0 3U kg 4 12 16 20 4 2 0 1LeporeMetal Diabetes2000 49 2142 82BeckerRHetal DiabetesCare2007 30 2506 7 甘精胰岛素与谷赖胰岛素的生理特性可互补 专家共识对临床治疗的启迪 达到和维持正常的血糖目标缩短改变治疗方案的期限只要HbA1c 7 尽快联合用药 或转换为新的治疗方法 STEP1 生活干预 二甲双胍STEP2 加用药物 基础胰岛素 磺脲类STEP3 强化治疗 NathanDM etal Diabetologia20
8、06 49 1711 21 对于未达标的患者 及时启动基础胰岛素治疗 正常人胰岛素分泌与血糖的关系 小时 进餐 进餐 进餐 25010070 基础胰岛素 控制非进食状态下血糖 尤其是空腹血糖 与2型糖尿病患者相比 对照组24小时血糖谱 P 0 001 AdaptedfromPolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 空腹血糖升高进一步增高了餐后血糖的水平 空腹血糖升高 餐后血糖 水涨船高 AdaptedfromPolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 降低空腹血糖 有效降低24小时的血糖 即使餐后血糖相对
9、于基础血糖的增幅不变 但其绝对值随着基础血糖的下降而下降 空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅 空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关T2DM n 21 FPG7 4 2 4mmol L 总体而言 空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义 r 0 71 P 0 001 Diabetescare2002 25 7 1247 8 空腹血糖与胰岛素快速分泌反应 79 8990 99100 114115 149150 349 N24207312 胰岛素快速分泌反应 increase 时间 min AdaptedfromBrunzelletal JClinEndocrinolMetab
10、1976 42 222 FPG mg dL 空腹血糖受损 缺血性心脏病的危险因子 0 5 10 15 非糖尿病n 9973 6 3 9 2 20 1 IFGn 1258 未诊断糖尿病N 822 20 25 4 8 14 3 24 3 死亡率 AmHeartJ2001 141 3 485 490 P 0 001CHD45 74岁随访7 7年 空腹血糖 心血管死亡的危险因素 追访 年 空腹血糖每降低1mmol L 总的卒中风险降低21 缺血性心脏病风险降低23 心血管死亡风险降低19 DiabetesCare 2004 27 12 2836 42 根据基线空腹血糖水平 5 5 5 9 6 6 9
11、7mmol L 分为四组 亚太地区人群中 237468例 血糖和心血管疾病危险研究 1661卒中 816CHD 肝糖产生增加导致空腹高血糖 DeFronzoRA Diabetes 1988 37 667 687 空腹血浆葡萄糖 mmol L 空腹血浆葡萄糖 mg dL r 0 847P 0 001 肝糖产生 mg kg min 0 100 200 300 10 15 5 胰岛素在肝脏的作用受损导致空腹高血糖 2mg kg min 正常 血糖5mmol L 90mg dL 2 5mg kg min 2型糖尿病 胰岛素缺乏加重了高血糖 血糖10mmol L 180mg dL DeFronzoRA
12、Diabetes 1988 37 667 687 基础胰岛素 降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖输出 Yki J rvinenHetal AmJPhysiol 1989 256 6pt1 E732 E739 10 0 2 0 4 0 葡萄糖产生 P 0 005 umol kg min mmol L 5 0 血浆葡萄糖 P 0 001 mg dL 200 100 0 葡萄糖的消失 P 0 05 umol kg min 4 0 2 0 0 胰岛素治疗前 胰岛素治疗后 2 7 2 2 175 9 7 96 5 3 2 5 2 2 长期基础胰岛素治疗对代谢的作用 BMI 体重指数 VehkavaaraS
13、etal ArteriosclerThrombVascBiol 2004 24 325 330 研究设计11例未用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者年龄59岁 BMI 28kg m2来得时加既往的口服降糖药治疗3 5年在0 0 5和3 5年检测内皮功能 0 0 5 1 1 5 2 2 5 时间 年 3 HbA1c 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 时间 年 IU kg 来得时剂量 使用 病程5 10年 FPG平均11 1mmol L HbA1c 10 85 左右的患者HbA1c可 7 0 or 7 5 起始 中 长效胰岛素10单位 或0 2单位 公斤体重 日调整 根据空腹血糖调整使用剂量 0
14、4 0 7单位 公斤体重 日 基础胰岛素联合口服药物 国内外相关研究结果 小结 空腹高血糖的控制对糖尿病治疗意义重大基础胰岛素是有效控制空腹高血糖的重要措施 常用胰岛素的不足 短效胰岛素 餐后早期高血糖吸收后低血糖注射时间不方便中效胰岛素 基础胰岛素提供不完全形成胰岛素峰导致低血糖生物学利用度变异大 理想的基础胰岛素 作用平稳 无峰值药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好血糖控制好 低血糖更少 安全作用24小时 每天注射一次 注射方便治疗满意度高 患者容易接受 WhiteJRJr CampbellRK AmJHealthSystPharm 2003 60 1145 1152 BarnettAH
15、DiabetMed 2003 20 873 885 每小时均值 皮下注射后的时间 小时 观察期终点 葡萄糖利用率 mg kg min AdaptedfromLantus insulinglargine EMEASummaryofProductCharacteristics 2002 30 0 1 2 3 4 5 6 0 20 10 来得时 n 20 NPH胰岛素 n 20 来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳 无峰值 作用维持24小时 1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用 4 6hr峰值 2 3hr达到稳定 14 16hr 24hr 来得时的临床应用 治疗达标研究 OH
16、A LANTUS OHA NPH LAPTOP研究 OHA LANTUS 预混人胰岛素 APOLLO研究 OHA LANTUS OHA 速效人胰岛素类似物 ATLUNTUS研究 有效性 安全性 方便性得到证实 OAD oralanti diabeticdrug JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 LAPTOP研究 T 24周 入组对象 口服药 磺脲 双胍 控制不佳的2型糖尿病患者 P 0 0013 预混70 30 2次 天 N 187 来得时 1次 天 OAD组N 177 60 P 0 008 低血糖事件 事件 患者 年 A1c 7 且无夜间低血糖患者百分比 更多A1C 更少低血糖 A1c 7 且无夜间低血糖患者百分比 症状性低血糖 证实的低血糖事件4 0mmol L 低血糖事件 事件 患者 年 RiddleMC etal DiabetesCare 2003Nov 26 11 3080 6 P 0 05 25 来得时 OAD组 N 367 NPH OAD组 N 389 治疗达标 TreattoTarget 研究 24周 P 0 02
