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1、体细胞免疫治疗联合肿瘤常规治疗的基本原则 中山大学肿瘤防治中心夏建川 一 肿瘤体细胞免疫治疗 向肿瘤患者输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞 包括特异性或非特异性 直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应 从而达到治疗肿瘤的目的 这一过程称为体细胞免疫治疗 大量研究表明 肿瘤患者的外周血中存在癌细胞 是引发肿瘤复发转移 导致患者死亡的重要原因之一 有效清除血循环中的癌细胞 对抑制肿瘤的复发和转移 改善肿瘤晚期患者的生存质量具有重要的作用 体细胞免疫治疗的过程 一 自体树突状细胞疫苗 DC细胞 二 自体细胞因子诱导的杀伤细胞 CIK细胞 三 自体树突状细胞 DC 刺激CIK细胞 DC CIK细胞 四 自
2、体自然杀伤细胞 NK细胞 五 经基因修饰的自体DC细胞激活T淋巴细胞 DC T细胞 六 自体链式CIK巴细胞 Capri细胞 目前临床上常用几种体细胞免疫治疗 一 树突状细胞疫苗 DC是人体内功能最强大的抗原提呈细胞 通过对肿瘤抗原的摄取及抗原提呈 可有效地诱导及活化免疫效应细胞 从而产生强大的抗肿瘤特异性免疫 ImmatureDendriticCell Periphery MatureDendriticCell Lymphoid Antigencaptureandprocessing 树突状细胞激刺激T淋巴细胞转化成效应细胞 几种DC肿瘤疫苗制备流程 如何获得高纯度的肿瘤抗原 树突状细胞在抗
3、肿瘤免疫中发挥重要作用 2010 4 29美国食品药品管理局批准Provenge sipuleucel T 作为一种治疗晚期前列腺癌患者的免疫活性细胞 这标志着癌症进入一种新的治疗 自身免疫活性细胞治疗 Provenge诱导作用是通过抗原提呈细胞 APCs 负载前列腺癌酸性磷酸酶 PAP 抗原 继而激活肿瘤特异的CD8 T细胞 诱导抗前列腺癌免疫应答 这是FDA首次批准的自体免疫细胞用于治疗肿瘤 发病率高 病情进展缓慢 肿瘤相关抗原表达 化疗疗效有限 非必需 组织 前列腺癌细胞免疫治疗获得成功的原因 PSA PAP等 内分泌治疗无效的患者 此时肿瘤负荷较小 机体具有一定的抗肿瘤能力 NatRe
4、vImmunol 2010 10 580 593 Provenge疫苗治疗晚期前列腺癌的机制 受试者 512名总体生存期 对照组21 7个月 治疗组25 8个月 3年存活率 治疗组32 对照组只有23 副作用 主要是发烧 发冷 疲劳和疼痛 治疗结果 2011年诺贝尔生理学或医学奖 BruceA BeutlerJulesA HoffmannRalphM Steinman 2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 美国 法国三位科学家因在免疫学方面的发现获奖 其中一半的奖金归于BruceA Beutler和JulesA Hoffmann 获奖理由是在 Toll样受体和先天免疫激活方面的发现 另一半奖金归
5、于RalphM Steinman 获奖理由是 发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用 美籍科学家比尤特勒和卢森堡籍科学家霍夫曼是因为发现 Toll样受体 Toll likeReceptors TLRs 及其配体 获得2011年诺贝尔生理学或医学奖 DC疫苗的制备 抽取骨髓30mlBMDC GM CSF IL 4 TNF 成熟的DC 培养6 8days TNF IL 4GM CSF 加肿瘤抗原 抽病人60ml 80ml外周血 或上血细胞分离机 树突状细胞疫苗在实体瘤治疗中的策略 1 从外周血或骨髓中分离单个核细胞 体外诱导DC细胞 负载肿瘤抗原的DC细胞 通过静脉回输给病人或经皮下注射 至少8次
6、 经肿瘤抗原负载DC细胞能刺激自体T细胞 产生强烈的抗肿瘤免疫应答 常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低 树突状细胞疫苗在实体瘤治疗中的策略 2 负载肿瘤抗原的成熟DC与自体的淋巴细胞混合 刺激自体T细胞产生细胞毒性T淋巴细胞 将这些细胞毒性T淋巴细胞通过静脉回输给病人 至少4次 直接杀伤肿瘤肿瘤细胞 常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低 从外周血或骨髓中分离单个核细胞 体外诱导DC细胞 从手术后肾癌组织中分离纯化肾癌细胞 未纯化的人肾癌细胞 纯化后的肾癌细胞 贴壁生长的肾癌细胞 六 链式CIK细胞的制备 激活的淋巴细胞 淋巴细胞 自体链式CIK细胞 CAPRI细胞 PBMNC 80 100ml外周血或上血细
7、胞分离机 共培养 细胞激活因子1 第一次激活 细胞激活因子2 第二次激活 细胞激活因子3 负载CEA抗原的DC刺激的T淋巴细胞的表型 一些抗原与肿瘤的发生发展密切相关 Viralantigens Primaryhepaticcarcinoma HepatitisBvirus HepatitisCvirusCervicalcancer Humanpapillomavirus E6 E7 2 Self antigens Lungcancer k19 Her 2 neu etc Primaryhepaticcarcinoma FP Breastcancer Her 2 neu BA46 etc Pr
8、ostatecancer PSA PSMA PAP 自体DC T淋巴细胞在恶性肿瘤治疗中的策略 体外诱导DC T淋巴细胞 回输DC T淋巴细胞给的患者 两周一次 至少4次 特异性杀伤肿瘤细胞 抑制肿瘤的复发和转移 常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低 前列腺癌 患者 男 年龄 68岁2007年4月 常规体检时 发现PSA显著升高 100ng L穿刺活检提示 前列腺癌 Gleason评分 10分 胸部CT 未见异常 行内分泌治疗 诺雷德Zoladex goserelin 康士得 Casodex Bicalutamide PSA迅速下降 9个月后降至0 2以下 继续维持9个月后 选择了间断治疗 停用这两种
9、药物 PSA迅速上升 6个月后升至16 继续内分泌治疗 PSA迅速降至0 16 以后就逐步上升 倍增时间14 16周 自2010年9月开始出现全身骨痛 以左髋部明显 胸腹部CT 椎体及髂骨广泛转移灶 全身骨扫描 中轴骨广泛转移 左髋臼及多处肋骨转移 2011 2 13 PSA 1376ng ml 2011 3 28开始进行生物治疗 回输两次DC T 2011 4 25PSA 737ng ml 2011 5 25回输四次DC T 负载PSA抗原的DC刺激的自体T淋巴细胞 一星期后检测PSA561ng ml 现在患者感觉精神改善 无明显副反应 生活能够完全自理 能够自由下床活动 左髋部不适改善 疼
10、痛不明显 无需止痛药物 饮食可 精神可 DC T细胞免疫治疗 用负载前列腺癌细胞高表达抗原PSA和PSMA负载自体DC刺激的自体T淋巴细胞对前列腺癌患者治疗后 外周血中PSA水平明显下降 PSA 1376ng ml PSA561ng ml 三 CIK细胞治疗肿瘤 CIK细胞 是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子 如抗CD3McAb IL 2 IFN IL 1 等 共同培养一段时间后获得的一群异质细胞 在这群细胞中 CD3 CD56 细胞被证明是CIK细胞群中的主要效应细胞 这群细胞兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特性 在临床上具有强大的广谱抗瘤活性 自体C
11、IK细胞的制备 PBMNC0 5 3 107 抽患者50 60ml外周血 24个175cm的培养瓶 IFN Il 2CD3mAbIL1 12 14days1 1 5 1010 经淋巴细胞亚群检测 CIK细胞的中CD3CD56双阳性细胞的数量达到42 35 CIK细胞杀伤肿瘤细胞机制 四 自体DC细胞激活的CIK细胞 通过体外诱导有活性的自体DC细胞 将这种DC细胞与自体CIK细胞共培养 产生一种的抗肿瘤的免疫效应细胞 DC CIK细胞 研究表明 DC CIK细胞能大量促进INF 的分泌 提高细胞毒性 增强对肿瘤细胞的杀伤作用 自体DC CIK细胞的制备 CIK细胞 成熟DC细胞 DC细胞刺激的
12、CIK细胞 1 1 5 1010 PBMNC0 5 3 107 抽患者50 60ml外周血 共培养 TNF IL 4GM CSF IFN Il 2CD3mAbIL1 DC刺激的自体CIK细胞的表型 自体CIK DC CIK在临床肿瘤治疗中的策略 常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低 体外制备CIK或DC CIK细胞 1x1010以上 回输CIK或DC CIK细胞给患者 两周一次 至少4次 杀伤残留的肿瘤细胞 抑制肿瘤的复发和转移 五 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞 naturalkillercell NK 来源于造血细胞 其发育成熟依赖骨髓及胸腺微环境 是机体重要的免疫细胞 与抗肿瘤 抗病毒感染和免疫调节
13、有关 NK细胞其无须预先接触抗原即可杀伤靶细胞 如病毒感染的宿主细胞和肿瘤细胞 由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制 因此称为自然杀伤活性 其在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用 自体自然杀伤细胞 NKcells PBMNC 30 40ml外周血 6 8个175cm的培养瓶 诱导NK培养试剂IL 2 NK细胞数量可达2 3 109 培养12 14天 NK细胞的表型是以CD56阳性为主的细胞群 自体NK细胞的治疗策略 体外诱导NK细胞 回输NK细胞给患者 两周一次 至少4次 回输的NK细胞能提高机体免疫功能 杀伤残留的肿瘤细胞 抑制肿瘤的复发和转移 常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低 根据不同
14、肿瘤的生物学特性 肿瘤类型 分期和肿瘤的免疫源性 患者的遗传背景 是否具有家族倾向 目前的病情状况 体质 免疫状况 前期治疗方法 年龄等 在常规治疗的基础上 制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案 二 制定适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案 一 针对老年肿瘤晚期患者 体质弱 免疫功能极度低下采取抽少量血多次回输的治疗方案 抽血30 40ml外周血 第1天 第3次CIK回输 第2次CIK回输 第4天 第8天 第12天 第14天 第16天 开始下一个疗程的治疗 第1次CIK回输 二 化疗联合细胞治疗的增效方案 化疗前1天抽血50ml 进行CIK或D CIK免疫细胞培养 第一周 第二周 7天 开始
15、化疗 第2次开始化疗 回输CIK或D CIK等细胞 化疗前1天抽血50ml 进行CIK或D CIK免疫细胞培养 三 体细胞免疫治疗联合放疗的增效方案 放疗前抽外周血50ml 上午放疗前 放疗 放疗 放疗 两周后 当天放疗后回输免疫细胞 第2天周二 第3天周三 第1天周一 第4天周四 第6天周六 第7天周日 第5天周五回输培养的CIK NK D CIK等细胞 休息 休息 四 抗肿瘤效应细胞交替使用方案 第二周D CIK 第三周NK 第四周D CIK 抽血30ml 回输NK 抽血50ml 抽血30ml 回输NK细胞 抽血50ml 回输D CIK细胞 第五周NK 第六周D CIK 回输D CIK 第
16、一周NK 五 体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子 抗肿瘤抗体 生物分子靶向药物增强疗效的方案 Thresholdfortumorregression Immunestimulation inflammation Spontaneousreleaseofimmunemodulatorsbytumorcells Spontaneousregression responsetotherapy Tumorprogression Antigen specificImmunization 生物靶向药物 抗肿瘤抗体和小分子化合物 NKcells CIKcells D CIK IL 2 IFN 六 体细胞免疫治疗联合肿瘤常规治疗的基本原则 恶性肿瘤 手术治疗 放化疗敏感 常规放化疗 放化疗间隙联合细胞免疫治疗 卵巢癌 乳腺癌 小细胞肺癌和鼻咽癌等 疾病稳定期 专科治疗 微创介入 不能手术 期 期 复发者 可手术 放化疗不敏感 肾癌 前列腺癌 黑色素瘤和肝癌等 细胞免疫治疗 细胞免疫治疗联合专科治疗 靶向治疗 细胞免疫治疗联合内分泌或靶向治疗 细胞因子治疗 细胞免疫治疗 化疗不敏感 原发性肝癌 肾癌 黑
