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1、 WHO GMP第一章 质量保证1.1 原则：“质量保证”是一个广义的概念，包括影响产品质量的所有个别或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。因此，质量保证包含GMP以及GMP以外的其它要素，如产品的设计和开发。1.2 药品生产质量保证系统应确保：a) 药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规（如GLP和GCP）的要求；b)以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求；c) 以书面形式明确管理职责；d)制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误；e) 对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括具它中间控
2、制、校验和验证；f) 按既定规程正确地加工处理和检查成品药品；g)未经受权人（见9.11和9.12）确认药品不得发放和销售，授权人应确认每批产品是按照产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的要求而生产和控制的；h)有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；i)已制订自检和/或质量审核规程，定期审计质量保证系统的有效性和适用性。j)偏差已被报告、调查和记录；k)具有一个体系来批准可能影响到产品质量的变更；l)应对药品的质量做定期评估，同时不断核查生产工艺的一致性以保证持续的改进。1.3 制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于
3、预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效风险。达到这质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和经销商共同参与并承担各自的义务。为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括GMP及质量控制在内的综合性质量保证系统。制药企业应以书面形式对质量保证系统明确加以说明，并对其有效性加以监督。质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。第二章 药品生产管理规范GMP是质量保证的一部分，GMP旨在确保企业连续致地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准，并满足产品许可证的要求。GMP的主要目的是为了降低成品检
4、验无法预防的生产过程内部固有的风险，它基本分为两大类：交叉污染(特别是由意料之外的污染物所引起的交叉污染)和药品容器上贴错标签而造成的混淆。GMP要求：a) 所有工艺方法都己明确，根据历史经验所进行的系统检查表明系统能够连续一致地生产出符合既定质量标准的药品：b) 关键生产工艺及其重大变更都经过验证；c) 所有必要的资源都已配备，包括：-具有适当资质并经培训的人员：-具有足够的厂房和场地；-合适的设备和维修服务；-正确的物料、容器和标签；-经过批准的规程和操作方法；-合适的贮存和运输；-生产管理部门配有足够的人员、实验室和设备用于生产过程控制。d) 使用清晰准础的语言书写相关设备的作业指令和规
5、程e) 操作人员经过培训，能够正确按照规程作业：f）生产全过程已经记录(手工或仪器记录)，表明既定规程和操作方法所要求的所有措施均已施行、产品数量和质量都符合预期要求、出现的所有重大偏差都已全面记录和调查：g) 药品的生产、发放记录已妥善保存，查阅方便，可追溯每批，产品的生产全过程;h) 产品的贮运得当，能够将影响质量的危险降至最低限度；i) 已建立完整的体系，可撤回任一批已发放上市的产品；j) 对上市药品的所有投诉均经审查，导致质量缺陷的原因都经调查，并实施改进及预防措施。第三章 卫生设施与卫生3.1 药品生产的各个环节都应该有高水平的卫生设施和卫生条件。 卫生的范围涉及人员、厂房、设备和器
6、具、生产物料和容器、用于清洗和消毒的产品及其他所有的可能成为产品污染源的物质。潜在的污染源应该通过一个完整而全面的卫生程序来消除。（人员卫生 见11 人员； 卫生设施 见12 厂房。） 第四章 确认和验证4.1 根据GMP，每一个药厂都应该确定需要做的确认和验证工作，以证明一些细节操作的关键步骤受控。4.2 公司关键的确认和验证项目应该在验证主计划中明确并形成文件。4.3实施确认和验证，并提供文件证明：a.厂房、辅助设施、设备和工艺应根据GMP的要求设计（DQ）；b.厂房，辅助设施和设备设计标准建设与安装（IQ）；c.厂房，辅助设施和设备设计标准操作（OQ）；d.指定的工艺应该能持续生产出符合
7、预先制定的标准和质量特性的产品（工艺验证，也称作PQ）。4.4 所有的行为，包括可能直接或间接影响产品质量的厂房、设施、设备或工艺的重大变更，都应该确认和验证。4.5 确认和验证不应该被视为一次性的工作。在实施第一次验证和年度回顾的基础上，应该有新的实施中的验证方案。4.6 在公司的相关文件中，如质量手册或验证主计划，应该有“保持持续的验证状态”的承诺。4.7 应明确规定实施验证责任制。4.8 验证是GMP的重要部分，应根据提前规定和批准的方案进行。4.9 应该整理并保存记录结果的书面总结报告及得出的结论。4.10 在验证结果的基础上，确定工艺和操作过程。4.11 应特别重视分析方法验证、自动
8、系统验证及清洗验证。第五章 投诉5.1 原则：所有关于产品有潜在缺陷的投诉和其他信息必须根据书面程序仔细审核，并采取纠正措施。5.2 必须指定专人在足够职员的帮助下，负责处理投诉并决定采取什么措施。如果这个人不是经权威认可的人，后者必须知道所有投诉、调查或召回。5.3 应该有书面的程序描述需要采取的措施，包括在被投诉产品可能有缺陷的情况下，应考虑召回。5.4 应特别注意投诉是否是由于造假（假冒）引起的。5.5 任何有关产品缺陷的投诉应该有记录，包括原始的细节记录及全面的调查。一般的，质量管理负责人应参与对这些问题的调查回顾。5.6 如果发现或怀疑产品缺陷是发生在一个批内，应考虑是否需要检查其他
9、批次以确定其被影响的可能性。特别是，如果某个批次中含有缺陷批的返工品，必须对该批次进行调查。5.7 在调查和评价投诉后，必要的可采取追踪措施，可能包括产品召回。5.8投诉处理过程中，必须记录所有的决议和采取的措施并参考相关的批生产记录。5.9 投诉记录应定期审核，注意所有特别的提示，或需要注意的重复发生的情况，并考虑是否召回已销售的产品。5.10 如果是生产过失，产品变质或其他严重的质量问题，生产商应考虑通知上级主管部门。第六章 产品召回6.1 原则 必须有一个体系能快速有效的从市场上召回已知或怀疑有质量问题的产品。6.2 必须指定专人在足够的职员帮助下，根据紧迫程度负责实施和协调召回产品。6
10、.3 应该建立一个书面程序明确规定产品召回的组织实施，并定期审核与更新。召回应该根据销售链的要求及时启动。6.4 书面程序中应规定召回产品在最后处置之前，储存在安全隔离的地方。6.5 如果因为或怀疑质量问题召回产品，应通知产品销往的所有国家的主管部门。6.6为了有效地实施召回，负责召回的人员应该很容易看到销售记录，销售记录应该包括批发商及直接供应的消费者（包括出口产品及用于临床试验的样品和医用样品）足够多的信息。6.7 监督并记录召回过程。记录中应包括产品的处理。最终报告中应包括销售产品与召回产品数量是否一致。6.8经常检验和评价召回过程的有效性。第七章 契约生产和分析7.1 原则：为了避免引
11、起产品或工作的质量不合要求的误解，契约生产和契约分析必须有合适的规定，协议和管理。合同的委托方与被委托方应有书面的合同详细规定各方的义务。一般规定7.2 契约生产和契约分析的所有安排，包括技术安排或其他方面预期的变更都必须与产品相关的市场许可相符。7.3 合同应该允许合同委托方审计合同被委托方的设施。7.4 就契约分析而言，最后的放行必须有被授权的人批准。合同委托方7.5 合同委托方负责评价合同被委托方是否有能力顺利的完成要求的工作或化验，负责合同行为的批准,并负责用合同的形式保证被委托方能遵循GMP的原则和指南生产。7.6 合同委托方应向合同被委托方提供能正确实施合同规定的与市场销售许可相关
12、的操作过程的信息及其他法律要求。合同委托方应该确认合同被委托方已经知道与产品、工作或化验相关的所有问题，应为产品或工作可能对厂房，设备，人员，其他物料或其他产品造成损害。7.7 委托方应确认所有交出的加工后的产品和物料都符合质量标准，并且已经有合格的人员放行。合同被委托方7.8 合同被委托方必须有足够的厂房，设备，知识和经验，及能够胜任的人令人满意的完成委托方要求的工作。契约生产只能有生产许可证的生产商承担。7.9 被委托方在合同条款下，如果委托方事先没有评价和批准，不能将委托给他的任何工作交给第三方去做。被委托方和任何的第三方之间的工作安排必须确保生产和分析信息是根据与原始委托方与被委托方之
13、间规定的相同的方法做到的。7.10 被委托方应避免可能影响委托方要生产或分析的产品质量的行为。合同7.11 合同委托方和被委托方应该有书面的合同明确规定各方的责任。7.12 合同必须明确规定被授权人放行产品，分析报告和行使权力的方式，以确保产品的生产和检查市场销售许可的要求。7.13 合同的技术部分应该有具有药学技术，分析及GMP相关知识且能胜任的人完成。7.14 生产和分析安排应该遵循市场销售许可的要求及双方达成的协议。7.15合同应明确规定哪一方负责采购、化验和放行物料、承担生产和质量管理，包括过程控制，及哪一方负责取样分析。就契约分析而言，合同应明确是否需要被委托方到生产商的厂房中取样。
14、7.16 生产，分析及销售记录，标准样品应由委托方保存。任何投诉或怀疑缺损的产品的评价记录都应该时容易见到的，并且委托方应有产品缺损或召回处理程序。7.17 合同中应该规定不合格起始物料、中间体、散装成品及成品的处理方法。也应该有程序规定如果契约分析的产品不合格如何处置。第八章 自检和质量审计8.1 原则自检的目的是评价生产商在生产和质量管理的各个方面与GMP的一致性。自检程序表的设计应包括对GMP实施过程中所有缺陷的检查及推荐的必要的纠正措施。自检应按程序进行。当然也有例外，如，产品召回或不合格情况重复出现，或者健康权威机构发布检查通知等。自检小组应该由能客观评价GMP实施情况的成员组成。所
15、有建议的纠正措施必须实施。自检过程应形成文件，而且还应具有行之有效的追踪检查。自检内容8.2 应建立书面的自检指导，为自检提供最低限度和统一的标准要求。自检至少应包括下列内容：a. 人员b. 厂房及设施c. 厂房和设备的维护保养d 起始原料和成品的储存e. 设备f. 生产管理和过程控制g. 质量控制h. 文件系统i. 清洁与卫生j. 验证和再验证程序k. 仪器或计量系统的校验l. 召回程序m. 投诉管理n. 标签管理o. 上次自检的结果及所有纠正措施的实施情况自检小组8.3 管理部门应任命一个由各领域熟悉GMP的专家组成的自检小组。自检小组的成员可以是公司内部的，也可以是公司外的。自检频次8.4 GMP自检的频次可根据公司的要求来确定，但最好是每年至少一次。在程序中应该明确检查的频次。自检报告8.5 自检结束后应形成自检报告。报告应包括：a) 自检结果b) 评价和结论c) 推荐的整改措施追踪检查8.6 应有有效的追踪检查程序。公司管理部门应该评价自检报告和必要的整改措施。质量审计
