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1、北京大学人民医院 许俊堂写在课前的话华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。但任何事物都是双刃剑，华法林亦是如此，只有合理应用才能达到最好的疗效。本课程将详细的介绍华法林的作用机制、药代动力学与药效学、监测指标PT/INR的测定及其剂量调整，使大家对这种口服抗凝药有更加全面的认识。一、概述（一）华法林的效果和安全性 华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。华法林是一种非常好的药物，抗凝效果好，但其安全性一直是大家关心的问题。华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的结果，华法林用好，其安全
2、性和阿司匹林无明确的统计学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。但若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。华法林价格便宜，用药价效比非常高。 （二）华法林主要缺陷 华法林效果非常好，安全性可以接受，但此药物也有缺陷。 1、药代动力学方法：不同的人口服相同剂量的华法林，达到的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化。 2、药效学：由于上述药效动力学方法的特点，造成华法林的药效学方面也随时发生波动。 3、起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗拴水平。 4、监测：华法林的使用必须监测国际标准化比值，较
3、麻烦。 5、安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。 （三） 华法林作为对照药存在的问题 华法林现已成为各种抗凝药物，尤其是新研发的口服抗凝药物的标准对照药。华法林本身效果非常好，用好了安全性可以接受。但现在很多时候，因为医生不会用或患者的担忧药的依从性，存在很大的问题。在抗凝的临床实验过程中，这些问题都应得到充分认识。另外华法林作为对照药，必须要调节好药物的剂量。药物的剂量调节即根据国际标准化比值。若在临床实验中，华法林用药在大部分时间之内R2没有达到临床实验所要求的水平，或超过此水平，就会造成华法林血栓事件或出血事件的增加，造成患者退出试验或提前终止试验的增加，影响了对新药临床试验过程的判
4、断。二、华法林的作用机制 华法林主要作用于凝血瀑布反应中外源性凝血系统，作用于从组织因子因子复合物开始的凝血瀑布反应始动和以后的几个阶段，即影响凝血瀑布反应中凝血因子、的活性。 肝脏合成的凝血因子、无活性，即此时只有抗原性，没有活性。凝血因子必须在肝脏经过羧化过程才能获得抗拴的活性。羧化过程需要还原型维生素K的参与，华法林抗凝的机制就在于抑制维生素K的还原过程，抑制维生素K还原过程中的酶的活性，使得维生素K不能由氧化阶段变成还原的形式，影响肝脏合成凝血因子、的羧化过程，使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段。 左图所示为肝脏凝血因子的合成和华法林的作用机制。、合成后，同时肝脏还合成蛋白C和蛋
5、白S，即抗凝的因子。凝血因子和抗凝因子的共同方面就在于都需要羧化过程，使得它们活化，否则二者只有抗原无活性。还原型维生素K是羧化过程所必须的辅助因子。在天然状态下维生素K都是以氧化形式存在，口服的维生素K或是其他形式的维生素也均为氧化形式。氧化形式在体内需要经过环氧化物还原酶把它变化还原形式，还原形式的维生素K才能够参与主肝脏合成的凝血引资和抗凝引资的羧化和活性过程。华法林的作用就在于抑制环氧化物还原酶，抑制了酶以后，维生素K就不能够被还原，不能参与凝血引资的羧化过程，起到抗凝的作用。三、华法林的药效学和药代动力学 （一）华法林的药代动力学 华法林口服吸收非常好，生物利用度非常高，药物的绩效反
6、应好，在健康个体口服90分钟后血药浓度可达到高峰；半衰期，消旋体的半衰期为3642小时，在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。胎儿的血药浓度跟母体接近，因此孕妇若口服华法林，胎儿血液中华法林浓度跟母体接近，这一点在抗凝的过程中，对于孕妇要充分考虑。但人的乳汁中没有发现华法林的存在，因此哺乳期的妇女口服华法林，对新生儿无影响。 （二）华法林的剂效反应 华法林的剂量反应关系变异非常大，受许多因素影响，因此临床上要对华法林进行监测。影响包括个体间的不同，也包括同一个体的变化；华法林的药代动力学，也就是华法林的吸收、代谢、排泄方面不同，抗凝效果也会有不同；技术因素也有影响，例如检测实验室的指标，也会影响
7、华法林的监测。 （三）华法林的代谢酶 现在口服的华法林是一种外消旋的混合物，为异构体，包括R和S。华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构体主要经细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的1A2和3A4进行代谢。酶清除的半衰期，外消旋混合物是3715小时，R异构体是4314小时，S异构体是3212小时。 （四）华法林的代谢 华法林几乎完全通过肝脏进行代谢，代谢产物的抗凝作用非常弱，因此肝脏功能若出现问题，对华法林代谢会有影响，但肾功能有问题，对华法林的效果和安全性影响不大。代谢产物主要通过肾脏排泄，一般不进入胆汁。以原形的形式从尿排出的华法林非常少，因此肾功能不全一般不需要
8、调整华法林的剂量，甚至透析的患者也不需要调整剂量。老年人对异构体R的清除低于年轻人，但对于S异构体的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应可能比PT/INR显示的要强，因此老年人，尤其是75岁以上的老年人，适当地减低INR的水平，可达到一样的抗凝效果。 （五）影响华法林代谢的因素 影响华法林代谢的因素非常多，各种药物食物、肝脏功能、代谢，都对华法林的药代动力学和药效学方面产生影响。 1、某些药物：有些药物通过抑制凝血因子的合成，或是影响它的代谢，或是干扰其它的凝血止血途径，影响华法林的药代动力学。 2、食物中VK的摄入和吸收：食物中维生素K的摄入和吸收，也会影响到华法林的吸收，
9、尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题，也会造成华法林抗拴效果的波动。 3、肝脏功能不全：必然影响维生素K依赖性凝血因子的合成，此时华法林的作用会增强。 4、临床上高代谢状态：例如甲亢会增加凝血因子的代谢，使得合成后的凝血因子很快被代谢掉，此时，凝血因子的量减少，华法林的剂量也需要相应地减少。 5、遗传因素 遗传因素是影响华法林剂量反应关系的一个非常重要的因素。例如肝脏华法林代谢的酶，即细胞色素酶，还有环氧化物还原酶，基因多态性影响到华法林的效果。另外个体存在对华法林遗传性的抵抗，主要由于华法林受体亲和性下降。另外因子肽原变异导致香豆素类治疗过程中对因子
10、的抑制明显，9因子下降非常明显，PT/INR对于因子的反应较差，此时容易出现抗凝过度，甚至出现出血的情况。 6、环境因素 环境因素中，药物食物和疾病状况可改变华法林的吸收与代谢。另外药物可抑制或促进凝血因子的合成，影响华法林的疗效。对于抗拴的效果，主要看凝血酶原，即因子和10因子，这两个因子的下降，主要代表华法林的抗拴效果，而因子和因子下降，能如实地反应抗拴的效果。体外实验证实，华法林的抗拴效果需要连续治疗6天能达到；而抗凝的效果，即出现PT/INR延长，2天就可以发生，但此时并不意味着华法林有抗拴的效果。 （六）华法林与其它药物的相互作用 华法林和其他药物之间的相互作用非常明显。 口服广谱抗
11、生素可抑制肠道的菌群，使维生素K的吸收减少，增强口服抗凝药物的疗效。 抗血管药物可以和抗凝药物有协同作用，联合应用的时候出血的风险也会增加。 另外有些药物能够在血浆中与血浆蛋白结合，置换华法林，使得血液中的华法林的浓度增高、作用增强。这些药物包括水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等。 有些药物是肝酶的抑制剂，有些药物是肝酶的诱导剂。水杨酸、丙咪嗪、甲硝唑，西咪替丁这些药物，抑制肝脏的药酶，也就是细胞色素酶，减少华法林代谢，使得口服抗凝药物和华法林的作用会增强。 另外有一些肝酶的诱导剂，例如巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平，利福平等，这些药物会增加华法林的代谢，使其作用减弱。 口服避孕药物有可能
12、增加凝血活性，使得华法林的作用减弱。口服抗凝药是血栓风险增加的危险因素。在临床上，如何对华法林进行监测？四、 PT/INR 测定 下面向大家介绍华法林监测的指标，即PT和INR。 （一） PT 1 、 PT 与凝血因子： PT，即凝血酶原时间，反映4个维生素K依赖性凝血因子中的、的促凝活性，对的反映并不好。但华法林的抗拴作用主要依赖于凝血酶原的下降，其次是，的下降非常的缓慢，在血液中的半衰期为72个小时。 由于因子 VII 和蛋白 C 的半衰期短（ 6 8h ），应用华法林后，因子 VII 和蛋白 C 水平很快下降，此时测定的 PT 主要反映因子 VII 的水平，其它凝血因子（如 II 因子）
13、的下降要延迟 24 48h ，在此之前由于蛋白 C 下降有短暂的高凝状态。 因此，不提倡在口服华法林时初始剂量过大，否则会造成一过性的高凝状态，甚至发生血栓。 2 、 PT ： PT是外来性凝血活性的综合性检查手段，是监测华法林的重要指标。PT主要反映外来性凝血系统的凝血活性，因为PT/INR反映的是外源凝血系统，华法林也正好主要作用于外源凝血系统，因此用PT/INR监测。其测定原理如下所述：在被检者血浆中加入钙离子和第因子。因子是外源凝血系统的启动因子，组织损失释放的是组织因子，即因子，在体外模拟体内，加入外源因子，然后看血液凝固时间，此时间为凝血酶原时间PT。 3 、 PT 的报告方法：
14、PT的报告，Quick法。所谓的Quick活性，一般正常人为70120%，即为凝血酶原的活动度；用时间来表示，一般正常人在813秒之间。但由于使用的试剂不同，即便是同一份血浆，正常人或病人测定的PT值有所不同。国际标准化比值为INR，为标准化的PT，正常人的参考值为0.81.2。 4 、 PT 测定原理： 激活因子，因子激活后由凝血酶原变为凝血酶。凝血酶是催化剂，它可把血栓形成的原料，纤维蛋白原变成纤维蛋白性的血栓。此过程的反映时间就代表外源系统的凝血活性。 （二） INR 华法林治疗时，采用国际标准化比值INR监测，监测的抗凝强度窗非常窄。一般在华法林抗凝时要求国际标准化比值在23之间。低于
15、2，抗凝的效果差；高于3出血的风险增加。华法林，由于其治疗窗较窄，用起来相对较麻烦。 1 、 PT 和 INR 的比较 之所以采用 INR ， 而不直接采用PT来监测华法林，是由于不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同，PT也会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果，同一份血浆，尽管使用不同的试剂，得到的国际标准化比值的结果都一样。 2、INR计算公式 其中， INR 为国际标准化比值， ISI 为国际敏感性指数（ ISI ： WHO/ACCP 推荐范围 1.7 ）。 国际化比值，其中用的试剂有所不同，促凝活性不一样，用国际敏感指数来表示。若ISI是1，比值即为INR。在国际上一般要求ISI在1.7以下。 3 、采用 INR 的好处 国际标准化比值监测华法林的效果良好，能够使得不同的试剂测得的结果相同，便于比较。采用INR的好处如下： （1）、标准化 Standardization ，将PT测定标准化，不依赖于试剂和仪器。 （2）、可比性Comparability，不同的实验室结果可以进行比较。 （3）、最优化Optimization，改善了抗凝治疗的监测，不论在什么地方监测、用的什么试剂，前面的结果和后面的结果、不同医院之间测定的结果都可以比参照。 （三） PT/INR 1 、 PT/INR 的应用 PT/INR的监测，在临床上尤其是
