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1、 XXXXXXXXXXXXX 成都市第三人民医院肿瘤科周从明2018 1 8 免疫治疗疗效预测 1 近年来 以CTLA 4 PD 1 PD L1抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域 目前已经在黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈癌 肾细胞癌 霍奇金淋巴瘤 膀胱癌 结直肠癌 胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果 但遗憾的是 只有约25 的患者能够从这类免疫疗法中获益 影响免疫治疗疗效的因素 12 化疗 4 CM012 ORR与PD L1表达有关 LancetOncology2017 PD L1表达与5年生存率 5 6 的定义是全基因组中计入胚系 变体后体细胞突变数目 具体是指肿瘤组织内
2、所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换 插入 缺失突变的总数 PD L1 50 高TMB 7 PD L1阴性肺腺癌患者一次PD 1治疗肿瘤消失 8 IwataT etal CompleteResponseAchieved1YearafteraSingleAdministrationofNivolumabinaPatientwithLungAdenocarcinomawithNegativeExpressionofPD L1 JThoracOncol 2017Dec 12 12 e205 e207 存在EGFR突变者效果差 9 KRAS突变 10 病理类型 11 12 MSI 13 14 D
3、 T Le etal PD 1BlockadeinTumorswithMismatch RepairDeficiency NEnglJMed2015 TMB与MSI 15 ZacharyR Chalmers etal Analysisof100 000humancancergenomesrevealsthelandscapeoftumormutationalburden GenomeMedicine2017 放疗 16 Shaverdian N etal Previousradiotherapyandtheclinicalactivityandtoxicityofpembrolizumabin
4、thetreatmentofnon small celllungcancer asecondaryanalysisoftheKEYNOTE 001phase1trial LancetOncol 2017 在第一次使用PD 1抗体治疗前 一半以上的患者是在9 5个月之前接受的放疗 最短的是1个月 最长的是106个月 A C图是接受任一形式放疗的患者 B D图是接受颅外放疗的患者 OS 10 7月vs5 3月 PFS 4 4月vs2 1月 放疗 17 YuanZ FrommA AhmedKA etal Radiotherapyrescueofanivolumab refractoryimmuner
5、esponseinapatientwithPD L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelung J JournalofThoracicOncology 2017 放疗 18 YuanZ FrommA AhmedKA etal Radiotherapyrescueofanivolumab refractoryimmuneresponseinapatientwithPD L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelung J JournalofThoracicOncology 2017 化疗 1
6、9 LangerCJetal Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced non squamousnon small celllungcancer arandomised phase2cohortoftheopen labelKEYNOTE 021study LancetOncol 2016 Keytruda联合化疗的有效率是55 单独化疗的有效率是29 联合治疗的有效率更高 Keytruda联合化疗的中位无进展生存期是13个月 单独化疗组的PFS是8 9个月 联合治疗能降低47 的疾病进展风险 化疗 20 Lan
7、gerCJetal Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced non squamousnon small celllungcancer arandomised phase2cohortoftheopen labelKEYNOTE 021study LancetOncol 2016 Keytruda联合化疗的有效率是55 单独化疗的有效率是29 联合治疗的有效率更高 Keytruda联合化疗的中位无进展生存期是13个月 单独化疗组的PFS是8 9个月 联合治疗能降低47 的疾病进展风险 K药联合化疗的有效率是55
8、单独化疗的有效率是29 联合治疗的有效率更高 K药联合化疗的中位无进展生存期是13个月 单独化疗组的PFS是8 9个月 联合治疗能降低47 的疾病进展风险 21 22 患者大便中Akkermansiamuciniphila影响PD 1抑制剂治疗疗效 GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD 1 basedimmunotherapyagainstepithelialtumors BertrandRouty science 2November2017 Science 肠道菌群 23 对PD 1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的肠道菌群明显不同 Gutmic
9、robiomeinfluencesefficacyofPD 1 basedimmunotherapyagainstepithelialtumors BertrandRouty science 2November2017 Science 研究人员以112例接受过抗PD 1免疫疗法的致命性皮肤癌 晚期黑色素瘤患者为研究对象 通过16SRNA与全基因组测序 统计了患者粪便中微生物的多样性 结果发现对PD 1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的肠道菌群明显不同 V Gopalakrishnanetal Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti PD 1immu
10、notherapyinmelanomapatients Science 2November2017 Science 25 CommensalBifidobacteriumpromotesantitumorimmunityandfacilitatesanti PD L1efficacy SivanA Science 2015Nov27 350 6264 1084 9 黑色素瘤老鼠移植后给与PD L1治疗 Science TP53 NSCLC pembrolizumab PotentialPredictiveValueofTP53andKRASMutationStatusforResponseto
11、PD 1BlockadeImmunotherapyinLungAdenocarcinoma DongZYetal ClinCancerRes 2017Jun15 23 12 3012 3024 27 RET 黑色素瘤 ATB 广谱抗菌素 氨苄青霉素 链霉素 多粘菌素 MCA 205 肉瘤动物实验 GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD 1 basedimmunotherapyagainstepithelialtumors BertrandRouty science 2November2017 Science 使用抗菌素 28 NSCLC非小细胞肺癌 ATB 内酰
12、胺类 抑制剂 氟喹诺酮类 大环内酯类 RCC肾癌 UC尿路上皮癌 临床研究PD 1 PD L1抗体 GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD 1 basedimmunotherapyagainstepithelialtumors BertrandRouty science 2November2017 Science 29 30 ResponsesofGutMicrobiotaandGlucoseandLipidMetabolismtoPrebioticsinGeneticObeseandDiet InducedLeptin ResistantMice Amandi
13、neEverard etal DIABETES VOL 60 NOVEMBER20112775 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 31 比利时的研究人员于2013年研究发现Akkermansia细菌 能够帮助减肥 改善肥胖 同时还能够降低血糖 改善糖尿病 是非常重要的一种益生菌 它的工作方式是 调节肠道内黏液厚度和维持肠道屏障完整性 减少糖分吸收 减肥细菌 目前已经知道艾克曼菌跟很多健康问题有反向关系 也就是艾克曼细菌越少的个体 越容易发胖 出现炎症和2型糖尿病 反过来 如果肠道内的艾克曼细菌越多 那么动物就有越少的肥胖 炎症和2型糖尿病 32 研究人员给比正常老鼠的脂肪多两至三倍的老鼠喂了一种
14、被称为Akkermansiamuciniphila的细菌 在不改变其饮食的情况下 它们的多余体重减少了近一半 且胰岛素抗体水平也降低了 并且发现在患有遗传性肥胖的小鼠的肠道中Akk菌的含量相较于瘦小鼠而言极少 还有 长期高热量饮食的肥胖小鼠 肠道内Akk菌含量也非常低 研究发现 人类同样如此 身材好的人 肠道中Akk菌含量较为丰富 达到3 5 甚至更多 而肥胖人群的肠道中Akk菌相较于身材好的人来说含量则很低 两类人群差异巨大 33 TheAkkermansia muciniphilaisagutmicrobiotasignatureinpsoriasis LiRongTan ExpDerma
15、tol 2017Nov11 银屑病患者肠道内菌群与正常人间的差异 预防银屑病 34 Ht H typhloniusAm A muciniphila 肠道同时存在H typhlonius和A muciniphila的小鼠比只有H typhlonius而没有A muciniphila的小鼠肠道肿瘤的发生率低50 11 7个VS23 4个 AkkermansiamuciniphilaandHelicobactertyphloniusmodulateintestinaltumordevelopmentinmice CeliaDingemanse etal Carcinogenesis 2015 Vol
16、 36 No 11 1388 1396 23 4个 11 7个 预防肿瘤 35 ResponsesofGutMicrobiotaandGlucoseandLipidMetabolismtoPrebioticsinGeneticObeseandDiet InducedLeptin ResistantMice AmandineEverard etal DIABETES VOL 60 NOVEMBER20112775 口服益生元显著增加小鼠肠道中的A muciniphila数量 36 纳武单抗 Nivolumab Opdivo 的免疫相关不良事件与疗效具有正相关 KoichiSato etal Correlationbetweenimmune relatedadverseeventsandefficacyinnon smallcelllungcancertreatedwithnivolumab LungCancer115 2018 71 74 PD 1单抗的不良事件与疗效 Thanks
