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1、急性百草枯中毒诊治专家共识2013 李桂花 1 高效能的非选择性接触型除草剂起效迅速 进人土壤后迅速失活 在土壤中无残留 对人畜具有很强毒性近年呈上升趋势 尤其是在发展中国家较为突出 概论 2 2020 5 4 继有机磷农药中毒之后第二位 死亡绝对数第一位的农药中毒类型一些欧盟国家目前已禁止在其范围内使用百草枯 部分发展中国家也加入到拒绝使用行列 3 2020 5 4 严重时可导致多器官功能不全综合征肺是主要靶器官 可导致 百草枯肺 早期表现为急性肺损伤 或急性呼吸窘迫综合征 后期则出现肺泡内和肺间质纤维化 是百草枯中毒患者致死的主要原因 病死率高达50 70 4 2020 5 4 至今尚无有
2、效解毒药物 许多治疗方法仍处于探索中 缺乏循证医学的证据 国内尚无急性百草枯中毒统一的诊疗方案或指南中国医师协会急诊医师分会众多专家就急性百草枯中毒的诊治标准达成共识 指南背景 5 2020 5 4 百草枯商品名一扫光 克芜踪等 化学名1 1 二甲基 4 4 联吡啶阳离子盐 一般为其二氯化物 分子式为C12H14N2 2Cl 分子量257 2 或二硫酸甲酯 我国目前市售多20 的溶液 纯品为白色结晶 市售溶液加人着色剂呈蓝色 毒理机制 6 2020 5 4 百草枯易溶于水 微溶于低分子量的醇类 如酒精 及丙酮 不溶于烃类 在酸性及中性溶液中稳定 可被碱水解百草枯原药对铁 铝等金属有腐蚀作用 7
3、 2020 5 4 可经消化道 皮肤和呼吸道吸收致死病例主要为自服或误服成人致死量20 水溶液5 15ml 20 40mg Kg 左右 8 2020 5 4 在人体的毒代动力学尚不清楚 多根据动物实验认知 经口摄人后在胃肠道中吸收率为5 15 主要吸收部位在小肠 大部分经粪便排泄 吸收后0 5 4 0h内血浆浓度达峰值 在体内分布广泛 几乎可分布到各个器官 分布容积1 2 1 6L Kg 9 2020 5 4 与血浆蛋白结合很少 在肾小管中不被重吸收 以原形从肾脏排出 肾脏是中毒开始浓度最高的器官 也是百草枯排泄的主要器官 当肾功能受损时 百草枯清除率可以下降10 20倍 10 2020 5
4、4 随着肺组织主动摄取和富集百草枯 口服后约15h肺中浓度达峰值 肺组织百草枯浓度为血浆浓度的10 90倍富含血液的肌肉组织中百草枯浓度也较高肺和肌肉成为毒物储存库 达峰值后可缓慢释放进人血液 11 2020 5 4 百草枯中毒的毒理机制尚不明确 目前认为主要是脂质过氧化损伤 其中对于肺损伤主要机制多认为是氧化 还原反应 12 2020 5 4 百草枯通过肺泡上皮细胞和气管Clara细胞进入肺内 由还原型辅酶II NADPH 辅助的单电子还原为自由基 然后再与分子氧形成超氧阴离子 经超氧化物歧化酶形成过氧化氢 进一步形成毒性更高的羟自由基 OH 13 2020 5 4 OH 通过与生物分子如蛋
5、白质或膜脂肪酸互相作用产生更多自由基 破坏细胞功能 导致细胞死亡 同时中毒导致大量NADPH消耗 使肺内许多需要NADPH参与的生化反应中断 从而导致细胞损伤 14 2020 5 4 有研究表明 百草枯可通过血脑屏障 使神经元 3酶活性增高 诱导大脑皮层神经元凋亡 并使多巴胺受体磷酸化抑制 产生帕金森症状 其中神经元较星型胶质细胞对百草枯更敏感 损伤更严重 15 2020 5 4 百草枯中毒还会使体内超氧化物歧化酶 过氧化氢酶及还原型谷胱甘肽过氧化物酶活性降低 进而加重病理损害 16 2020 5 4 总体而言 百草枯有局部毒性和全身毒性 对所接触皮肤 黏膜的局部毒性呈浓度依赖性 而全身毒性则
6、主要呈剂量依赖性 17 2020 5 4 百草枯服用或接触史临床常见百草枯中毒为消化道吸收 多为自服或误服 注射途径极为少见完整的皮肤能够有效阻止百草枯的吸收 但长时间接触 阴囊或会阴部被污染 破损的皮肤大量接触 仍有可能造成全身毒性 急性百草枯中毒的诊断 18 2020 5 4 经口中毒经口中毒者有口腔烧灼感 口腔 食管黏膜糜烂溃瘍恶心 呕吐 腹痛 腹泻 甚至呕血 便血 严重者可并发胃穿孔 胰腺炎等部分患者可出现肝脏肿大 黄疸和肝功能异常甚至肝衰竭 百草枯中毒的临床表现 19 2020 5 4 可有头晕 头痛 少数患者发生幻觉 恐惧 抽搐 昏迷等中枢神经系统症状 肾损伤最常见 表现为血尿 蛋
7、白尿 少尿 血BUN Cr升高 严重者发生急性肾衰竭 20 2020 5 4 肺损伤最为突出也最为严重 表现为咳嗽 胸闷 气短 发绀 呼吸困难 査体可发现呼吸音减低 两肺可闻及干湿啰音 大量口服者24h内可出现肺水肿 肺出血 常在数天内因ARDS死亡 非大量摄入者呈亚急性经过 多于1周左右出现胸闷 憋气 2 3周呼吸困难达高峰 患者多死于呼吸衰竭 21 2020 5 4 少数患者可发生气胸 纵隔气肿等并发症 胸部X线表现可滞后临床表现 随病程进展而改变 22 2020 5 4 肺部CT改变 极重度中毒以渗出为主 数天内即可侵犯全肺野 轻度中毒者仅表现为肺纹理增多 散发局灶性肺纤维化 少量胸腔积
8、液等 随时间迁移 病灶可完全吸收 23 2020 5 4 中重度中毒呈渐进性改变 中毒早期 1周内 表现为肺纹理增粗 叶间裂增宽 渗出性改变或实变以肺底及外带为主 可有胸腔积液 中毒后1 2周为快速进展期 呈向心性进展 肺渗出样改变或毛玻璃样改变范围迅速扩大 如不能终止 可侵犯全肺 最终死于严重缺氧 24 2020 5 4 存活者往往在中毒10d左右肺部病灶进展自动终止 以后肺部病变逐渐吸收 数月后可完全吸收 不留任何后遗症 25 2020 5 4 动脉血气分析可表现为低氧血症 代谢性酸中毒 呼吸性碱中毒等 中毒性心肌炎 心包出血也有报道 心电图表现心动过速或过缓 心律失常 Q T间期延长 S
9、T段下移等 其他尚可见白细胞升高 发热 也可出现贫血 血小板减少等 26 2020 5 4 局部接触主要为接触性皮炎和黏膜化学烧伤 如皮肤红斑 水疱 溃瘍等 眼结膜 角膜灼伤形成溃疡 甚至穿孔 大量长时间接触可出现全身性损害 甚至危及生命 27 2020 5 4 注射途径通过血管 肌肉 皮肤等部位注射虽然罕见 但临床表现更凶险 预后更差 28 2020 5 4 血浆百草枯的定量分析可评估病情的严重程度和预后 目前国内尚无统一的检测标准 放射免疫测定法检测血浆最小检出量6ng mL 尿中百草枯最小检出量30ng mL 固相提取和硫代硫酸钠浓缩后的分光光度测定法最低为5mL样本 测出45ng mL
10、 尿中百草枯最小检出量约为250ng mL 血 尿百草枯浓度测定 29 2020 5 4 液相色谱 质谱联用方法定量检测 简便快速 碱和硫代硫酸钠试管法定性可测出尿中2mg L以上的百草枯 简便易行 30 2020 5 4 依据上述百草枯服用或接触史 临床表现特点和实验室检査等 可作出急性百草枯中毒的临床诊断 诊断注意事项 31 2020 5 4 血液 尿液百草枯浓度测定可明确诊断并帮助判断预后 随着时间推移 血 尿百草枯浓度逐渐降低甚至难以测出 注意如下事项 32 2020 5 4 如患者出现典型临床表现 而毒物接触史不详又缺乏血 尿毒检证据 可诊断为疑似百草枯中毒 早期化学性口腔炎 上消化
11、道刺激腐蚀表现 肝和 或 肾损害 随后出现肺部损伤 33 2020 5 4 尽早地 积极地采取措施清除进人体内的毒物 是成功救治急性百草枯中毒患者的基础 急性百草枯中毒的救治 34 2020 5 4 主要措施包括催吐 洗胃与吸附 导泻 清洗等 催吐 洗胃与吸附在院前可刺激咽喉部催吐 院内则应争分夺秒洗胃 洗胃液首选清水 也可以用肥皂水或1 2 碳酸氢钠溶液 添加了呕吐剂等成分 患者常有剧烈呕吐 可在呕吐症状缓解后少量频服漂白土或活性炭 达到吸附进入肠道毒物的目的 阻断毒物吸收 35 2020 5 4 导泻使用20 甘露醇 硫酸钠或硫酸镁等导泻 促进肠道毒物的排出 减少吸收 此后可连续口服漂白土
12、或活性炭2 3d 或用中药 大黄 芒硝 甘草 导泻 全肠灌洗是一种胃肠道毒物清除方法 对急性百草枯中毒的疗效有待探讨 36 2020 5 4 清洗有百草枯皮肤接触者 立即脱去任何被百草枯污染或呕吐物污染的衣服 应用清水和肥皂水彻底清洗皮肤 毛发 注意不要造成皮肤损伤 防止从创口增加毒物的吸收 百草枯眼接触者需要用流动的清水冲洗至少15 20min然后请专科处理 37 2020 5 4 补液利尿 急性百草枯中毒患者都存在一定程度的脱水 适当补液联合静脉注射利尿剂有利于维持适当的循环血量与尿量 1 2ml kg h 对于患者肾脏功能的维护及百草枯的排泄可能有益需关注患者的心肺功能及尿量情况 促进毒
13、物排出 38 2020 5 4 血液灌流 HP 和血液透析 HD 是目前清除血液循环中毒物的常用方法 但用于百草枯中毒 两者疗效尚存争议 理论上 百草枯属水溶性 小分子物质 更适合于行HD 但由于百草枯自身肾脏清除率 170ml min 远大于HD的毒物清除作用 建议HD只用于合并肾功能损伤的百草枯中毒患者 血液净化 39 2020 5 4 HP虽尚缺乏循证医学证据 但其清除百草枯的作用已基本达成共识口服中毒后应尽快行HP 2 4h内效果较好可根据血液毒物浓度或口服量决定一次使用一个或多个灌流器 以后根据血液百草枯浓度决定是否再行HP或HD 40 2020 5 4 中毒后产生大量炎性因子和炎性
14、介质 连续性静脉 静脉血液滤过 CVVH 具有对流 吸附和弥散功能 无论从毒物清除还是炎性介质清除方面 理论上CVVH效果明确 41 2020 5 4 血浆置换只对血浆蛋白结合率大于80 分布容积小于0 2L kg的毒物有清除作用百草枯在血浆中几乎呈游离状态 不建议将血浆置换应用于血中百草枯清除 42 2020 5 4 主要是防治靶器官肺的损伤 糖皮质激素免疫抑制剂抗氧化剂等 药物治疗 43 2020 5 4 早期联合应用糖皮质激素及环磷酰胺冲击治疗对中重度急性百草枯中毒患者可能有益 对非暴发型中重度百草枯中毒患者进行早期治疗 甲泼尼龙15mg kg d 或等效剂量的氢化考的松环磷酰胺10 1
15、5mg kg d 糖皮质激素及免疫抑制剂 44 2020 5 4 目前尚无成熟方案 又缺乏临床大样本随机对照研究 其具体剂量 疗程 副作用等尚需进一步探讨 45 2020 5 4 其他药物如环孢霉素A 重组人II型肿瘤坏死因子受体 抗体融合蛋白 秋水仙减 长春新碱等也有应用有效的报道 尚需循证医学证据 46 2020 5 4 抗氧化剂抗氧化剂理论上可以清除氧自由基 减轻肺损伤 超氧化物歧化酶 SOD 谷胱甘肽N 乙酰半胱氨酸 NAC 金属硫蛋白 MT 维生素C 维生素E 褪黑素等临床研究多数未获得预期效果 47 2020 5 4 其他药物 蛋白酶抑制剂乌司他丁非甾体抗炎药水杨酸钠血必净 丹参
16、银杏叶提取物注射液等中药制剂疗效均在探索阶段 48 2020 5 4 氧疗及机械通气 急性百草枯中毒患者应避免常规给氧基于目前对百草枯中毒毒理机制的认识 建议将PaO2 40mmHg 5 3KPa 或ARDS作为氧疗指征尚无机械通气增加存活率的证据 若有条件准备行肺移植 机械通气可延长患者存活时间 支持对症治疗 49 2020 5 4 由于急性百草枯中毒可导致多器官损伤 加之使用糖皮质激素及免疫抑制剂 可考虑预防性应用抗生素 推荐使用大环内酯类 该类药物可能对防治肺纤维化有一定作用一旦有感染的确切证据 应立即针对性地应用强效抗生素 抗生素的应用 50 2020 5 4 最佳进食时机尚不明确 对于消化道损伤严重而禁食的患者 应注意肠外营养支持 必要时应给予深静脉高营养肠内 肠外营养支持对急性百草枯中毒预后影响有待探讨 营养支持 51 2020 5 4 频繁呕吐 可用5 羟色胺受体拮抗剂或吩噻嗪类止吐剂控制症状 避免使用胃复安等多巴胺拮抗剂 因为这类药物可能减弱多巴胺对肾功能的恢复作用 对症处理 52 2020 5 4 对腐蚀疼痛症状明显的患者 可用强的镇痛剂如吗啡等同时使用胃黏膜保护剂
