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1、 侵袭性真菌病诊断及其经验性治疗 内容 真菌分类概述诊断要点治疗原则 病因分类按生长形态分五组 内容 真菌分类概述诊断要点治疗原则 IFI导致的死亡率不断攀升 McNeilMM NashSL HajjehRA etal TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates 1980 1997 ClinInfectDis 2001Sep1 33 5 641 7 德国一项回顾了1978年至1992年11000例尸检结果的研究显示 IA感染增加了17 60 因IA导致的死亡率增长了近4倍 其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高 达8
2、7 90 曲霉已成为最重要的致病真菌 中国医院内SFI发病率在近20年也日趋增高 KullbergBJ OudeLashofAM Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses EurJMedRes 2002May31 7 5 183 91刘正印 盛瑞媛 李旭丽等 院内真菌感染149例分析 中华医学杂志2003年3月第83卷第5期399 402 IA发病率呈增长趋势 MartinoR Subir M Invasivefungalinfectionsinhematology newtrends AnnHematol 2002May 81 5 233 43 H
3、SCT和SOT为IA高发人群 PappasP etal ICAAC2007 传统诊断率低下易导致IFI漏诊 PaganoL CairaM CandoniA etal Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies theSEIFEM 2004study Haematologica2006 91 1068 1075 ChamilosG LunaM LewisRE etal Invasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignanciesinate
4、rtiarycarecancercenter anautopsystudyovera15 yearperiod 1989 2003 Haematologica 2006 91 986 989 内容 真菌分类概述诊断要点治疗原则 现代诊断观念倡导分级诊断 念珠菌血症的高危因素 TortoranoAM BiraghiE AstolfiA etal EuropeanConfederationofMedicalMycology ECMM prospectivesurveyofcandidaemia reportfromoneItalianregion JHospInfect 2002 51 4 297
5、 304 IA感染的主要危险因素 GeorgMaschmeyer 1AntjeHaas OliverA Cornely InvasiveAspergillosis Epidemiology DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients Drugs2007 67 11 567 1601 环境是IA危险因素之一 Praz ChristinazSM Lazor BlanchetC BinetI etal Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation Trans
6、plInfectDis 2007Sep 9 3 175 81 诊断构成要素二 IFI感染无特征性临床体征 临床体征 肺部是IA的主要感染部位 PattersonTF KirkpatrickWR WhiteM etal Invasiveaspergillosis Diseasespectrum treatmentpractices andoutcomes I3AspergillusStudyGroup Medicine Baltimore 2000Jul 79 4 250 60 肺炎和持续高热是IA主要临床特征 GeorgMaschmeyer 1AntjeHaas OliverA Cornely
7、 InvasiveAspergillosis Epidemiology DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients Drugs2007 67 11 567 1601 CT影像学检查有助于IA的诊断 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1个大结节 晕轮征 实变 梗死形状的结节 空洞 空气新月征 组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征 GreeneRE SchlammHT OestmannJW etal Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonarya
8、spergillosis clinicalsignificanceofthehalosign Clin InfectDis 200744 373 9CaillotD CouaillierJF BernardA etal IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol 2001Jan1 19 1 253 9 94 61 30 27 20 10
9、 HalosignD0 5 Air crescentsignD10 20 Air spaceconsolidationD5 10 DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT IMAGECaillotetal JClinOncol2001 19 253 9 Neutropenia 曲菌病肺部病变影像学的动态变化 晕轮征 atypical 新月征 CAILLOTetal JClinOncol2001 19 253 Unequivocal Halosign surroundinganodule Herbrecht Denningetal NEJM2002 347 408 15 Smallve
10、sselangioinvasion Halo 肝脾念珠菌病 公牛眼 诊断构成要素三 早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染 微生物学 1 3 D葡聚糖试验 G试验 诊断的敏感性为63 100 诊断的特异性为74 100 缺陷在于容易假阳性 且无法区分真菌的种类除了合接菌属外所有真菌细胞壁中有1 3 D葡聚糖 而原核生物 病毒和人类细胞壁中无之 GM明显提高lA临床诊断率 GM检测可以明显提高lA患者的临床诊断率 GM阳性结果较痰培养曲霉菌阳性提前出现 10 0 4 1 天5 天 比主要影像学证据提早出现 12 6 5 7 天 6 22 天 姚佳峰 苏东 黄勇等 血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感
11、染早期诊断和治疗的价值 中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592 595 GM可系统性评价抗真菌治疗效果 姚佳峰 苏东 黄勇等 血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值 中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592 595 诊断构成要素四 在组织切片中发现真菌菌丝和 或 孢子是诊断的有力证据 组织病理学 内容 真菌分类概述诊断要点治疗原则 改变诊断观念成功诊治IFI的核心环节 侵袭性真菌感染诊断关键 治疗 诊断 早期 侵袭性真菌感染治疗策略 预防用药 经验性治疗 抢先治疗 目标性治疗 高危患者 拟诊 临床诊断 确诊 感染过程 临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略
12、经验性抗真菌治疗的定义 粒缺发热患者经广谱抗生素治疗4天以上无效或起初有效但3 5d后再出现发热 在积极寻找病因的同时 经验性应用抗真菌治疗 ClinicalInfectiousDiseases2008 46 327 60 为何需要经验性抗真菌治疗 真菌诊断技术的缺陷 使得许多感染确诊过迟 或仅在尸检中得以证实 早期经验性抗真菌治疗可极大改善患者预后 12小时后平均死亡率为33 1 院内死亡率 自首次阳性血培养的采集血标本后开始计 P 0 169一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究 比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系 2 Mor
13、rellMetal antimicrobAgentsChemother 2005 49 3640 3645 12小时 内即开始抗真菌治疗 院内死亡率仅为11 超过12小时开始抗真菌治疗 院内死亡率可达33 一 侵袭性真菌感染的主要高危因素 1 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤患者 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 Ostrosky ZeichnerLetal CritCareMed 2006 34 857 863 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 曲霉感染的高危因素 曲霉 念珠菌感染
14、的高危因素 念珠菌感染的高危因素 包括肝 肾 心脏功能衰竭 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 真菌感染的可能临床表现 ClinicalInfectiousDiseases2004 39 S38 43 随着抗真菌治疗药物的广泛应用 深部真菌感染的菌种也有变迁 念珠菌的比例有所下降 在念珠菌属里白色念珠菌亦有所减少 曲霉菌和隐球菌的比例大大升高 耐药真菌的比例亦明显升高 确定初始治疗方案 经验性抗真菌治疗药物的初始选择 应该了解患者是否用氟康唑或伊曲
15、康唑作为化疗的真菌预防性治疗 产生耐药性念珠菌感染 例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染机会增多 该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为重要 原则 兼顾酵母样菌和霉菌 GilbertDNetal TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy 2008 AntifungalTherapy TheLast50Years 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 ofdrugs Year 2006 抗真菌药物就作用机制来分有三类 作用于真菌细胞膜 影响
16、甾醇合成的药物 如吡咯类及两性霉素 作用于真菌细胞壁 影响1 3 D葡聚糖合成的棘白霉素类 作用于核酸合成的抗真菌药物 如5 氟胞嘧啶 二性霉素B类此类有二性霉素B 二性霉素B含脂复合体 ABLC 两性霉素硫酸胆甾醇酯 ABCD 和两性霉素B脂质体 L AmB 此类药物的主要通过与细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用 使真菌细胞膜上形成水溶性小孔 细胞膜通透性增加 使胞体内重要物质流失而菌体死亡 两性霉素B及其含脂制剂 两性霉素B属多烯类抗真菌药 广谱 疗效肯定 几乎所有深部真菌 但毒性大 含脂制剂毒性降低 价格昂贵 临床上可用于曲霉菌 念珠菌 隐球菌 毛霉菌和组织胞浆菌感染 静脉给药每天0 5 1mg kg 开始以1 5mg d小剂量给药 每日或隔日增加5mg 注意滴注时间不短于6小时和避光 含脂制剂的推荐剂量为3 5mg kg 也主张小剂量开始逐渐增加 吡咯类主要有咪唑类和三唑类吡咯类药物作用的靶酶主要是14 去甲基酶 利用咪唑环和三唑环上的第三位和第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P 450蛋白的铁原子上 抑制14 去甲基酶的催化活性 使羊毛甾醇不能转化成14 去甲基甾醇 进而阻
