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1、肿瘤放射治疗策略 放射生物学基础篇 戴宇虹湖南省邵阳市中医医院肿瘤内科 概述 重要性 放射肿瘤学的三大基本支柱 肿瘤学 放射物理学 临床放射生物学 目的 提高肿瘤放射治疗疗效 减少正常组织损伤 延长患者生命和改善生活质量 意义 是放射肿瘤学家了解放射线治疗肿瘤的生物学机制 以及从事有关研究的思想库和试验基地 放射生物学在放射治疗中的作用 1 提供理论基础 确认放射线对肿瘤和正常组织的作用机制及受照射后生物体内的反应过程 如DNA损伤修复 肿瘤乏氧细胞 再氧和及肿瘤干细胞的再群体化等生物效应的发生 发展过程和机制 2 治疗策略及验证 临床放射生物学研究的主要着眼点事研究和测定物理吸收量与生物效应
2、的关系 配合临床研究发展新的 特异性的放射治疗方法 如超分割 加速分割等放疗模式 乏氧细胞增敏剂等 3 个体化放射治疗方案的研究和设计 如放射抗拒的肿瘤可以通过加大分次剂量等措施使患者获益 电离辐射对生物体的作用 电离辐射的直接和间接作用 辐射的种类 电离辐射 非电离辐射 电离辐射对生物体的作用 生物效应 辐射生物效应的时间尺标 三个过程 1 物理吸收过程 在10 15秒内结束 2 化学过程 时间为10 3到10 5秒 3 生物学影响 细胞死亡的时间需要数天到数月 辐射致癌作用需要数年 可遗传的损伤需要数代才能观察到 电离辐射对生物体的作用 生物效应 辐射生物效应的时间尺标图 电离辐射对生物体
3、的作用 生物效应 电离辐射对任何生物体的照射都将启动一系列的变化过程 大致可以分为三个阶段 1 物理阶段 带电粒子和构成组织细胞的原子之间的相互作用 2 化学阶段 受损的原子和分子与其他细胞成分发生快速化学反应的时期 3 生物阶段 所有的继发过程 电离辐射对生物体的作用 生物效应 1 物理阶段概念 带电粒子和构成组织细胞的原子之间的相互作用时期 作用方式 高速电子穿过DNA分子 与DNA分子的轨道电子相互作用 将其原子中的一些电子逐出 电离 并使其原子或分子内其他的电子进入更高的能量水平 激发 当能量足够时导致级联电离事件 能量包 射线是由光子构成 当 射线被生物物质所吸收 则能量就会在组织和
4、细胞中沉积下来 这种能量的沉积是以分散 不连续的能量包形式 非均匀性地被沉淀下来 电离辐射对生物体的作用 生物效应 能量包的意义 例如 对一名70Kg的成人而言 4Gy 67卡 这个能量如果以不同的方式作用于人体将会产生什么作用呢 1 转化成热量 代表体温上升0 002 C2 以热量的形式吸收 相当于和一口热咖啡3 转化成机械能做功 相当于把人从地面举起40cm所做的功 4 转换成 射线 单次4Gy的 射线全身照射 在许多情况下将是致死的 电离辐射对生物体的作用 生物效应 射线的潜力是它的作用不在于所吸收的总能量的大小 而是在于单个能量包的大小 热能或机械能能量的吸收是均匀的 需要很大的能量才
5、能使生物体产生损伤 一束 射线中的能量可被量子化为多个大的能量包 每个能量包的能量大到足以打断化学键而最终引起一系列的生物学事件 在光子的生物效应中 如果光子能量超过124eV 就会使生物物质发生电离 电离辐射对生物体的作用 生物效应 2 化学阶段概念 受损的原子和分子与其他细胞成分发生快速化学反应的时期作用方式 电离和激发导致化学键的断裂和自由基的形成 即破损的分子 此阶段的特点 清除反应之间的竞争 如灭活自由基的巯基化合物 以及导致生物学上重要分子稳定化学变化的固定反应 自由基反应在生物体受到照射后月1ms内全部完成 电离辐射对生物体的作用 生物效应 3 生物阶段概念 所有的继发过程 1
6、初始阶段 开始是于残存化学损伤作用的酶反应 大量的损伤 如DNA损伤都会被成功的修复 极小部分不能修复的损伤最终将会导致细胞死亡 细胞死亡是需要一定的时间的 实际情况是小剂量的照射后细胞在死亡之前可以进行几次有丝分裂 2 后继阶段 早期反应 由于干细胞被杀灭 使得正常组织在受照射后几周或几个月出现损伤表现 如皮肤黏膜破损 造血系统损伤等 电离辐射对生物体的作用 生物效应 晚期反应 受照射的毛细血管扩张 各类软组织或脏器纤维化等 继发肿瘤 更晚的放射损伤表现是出现继发肿瘤 电离辐射对生物体的作用 电离辐射的直接和间接作用 关键靶 DNA电离辐射 射线 射线 对生物体的效应 是通过其本身直接作用于
7、细胞的关键靶DNA 或通过与细胞内的其他原子或分子 特别是水 相互作用产生 自由基 通过自由基的扩散到达细胞并损伤关键靶DNA 间接作用 自由基 是一种游离的原子或分子 外层携带不成对轨道电子 这种状态的原子或分子具有高度的化学活性 在原子或分子中 轨道电子数平衡则自旋配对的 从而可以使其化学性质保持高度稳定 电离辐射对生物体的作用 电离辐射的直接和间接作用 1 直接作用 如果入射的放射线直接引起DNA损伤 称为照射的直接作用 2 间接作用 如果放射线通过对水的电离产生氢氧自由基 OH 引起DNA损伤 称为照射的间接作用 据估算哺乳动物细胞内X线所致DNA损伤的2 3是由OH 基引起的 入射
8、线光子 快速电子 离子自由基 自由基 由化学键断裂引起的化学变化 生物效应 电离辐射对生物体的作用 电离辐射的直接和间接作用 放射线的细胞效应 电离辐射的细胞效应 1 辐射诱导的DNA损伤及修复理论依据 有许多的研究证据显示 DNA是引起一系列放射生物学效应 包括细胞死亡 突变和致癌 的关键靶 DNA是射线杀伤细胞的主要靶 DNA的破坏 中断了细胞分裂所必须的DNA复制过程 DNA损伤主要为单链或双链的断裂 单链断裂在一定条件下还可能修复 双链断裂则难以修复 导致细胞死亡 放射线的细胞效应 电离辐射的细胞效应 2 辐射致细胞死亡的概念细胞的死亡是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤
9、所致 从放射生物学观点 对一个癌细胞来讲 如果失去了无限增殖的能力 就意味着癌细胞的死亡 因为细胞只有在不断分裂的情况下才能生存下去 对于已分化不再增殖的细胞 只要丧失其功能便可认为死亡 放射治疗的效果 主要是根据是否残留具有无限增殖能力的细胞 而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏 放射线的细胞效应 电离辐射的细胞效应 3 辐射致细胞死亡机制DNA是关键靶 靶学说 生物结构内存在对放射敏感的部分 称之为 靶 其损伤将引发某种生物效应 电离辐射以离子簇的形式撞击靶区 击中概率遵循泊松 Poisson 分布 单次或多次击中靶区可产生某种放射生物效应 如大分子的失活或断裂等 放射线的细胞效应 电离辐射
10、的细胞效应 4 辐射所致的细胞死亡的形式 有丝分裂死亡 由于染色体的损伤 细胞在试图进行有丝分裂时死亡 意味子代细胞的死亡 凋亡 大多情况下是正常细胞的生理过程 作为辐射引起的细胞死亡形式之一 其具有高度的细胞类型依赖性 淋巴细胞 自嗜 是指细胞消化自己的部分包浆从而形成巨大分子和能量的过程 坏死 细胞在极端环境下突发的死亡 衰老 细胞永久丧失了分裂能力 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 细胞存活的定义 按照放射生物学的规定 鉴别细胞存活的唯一标准是 受照射后细胞是否保留无限增殖能力 即是否具有再繁殖完整性 克隆源性细胞 在特定的环境下 存活细胞有能力形成超过50个细胞的集落 这种细胞称为克
11、隆源性细胞 细胞数量达到50个以上表示已繁殖了5 6代死亡细胞 凡是失去无限增殖能力 不能产生大量子代的细胞称为死亡细胞 细胞存活曲线 细胞存活曲线是定量描述辐射吸收剂量与细胞存活之间关系的曲线 在放射生物学研究中具有重要意义 是研究肿瘤细胞内在放射敏感性的基础 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 细胞存活曲线的临床意义 研究各种细胞生物效应与放射剂量的定量关系 细胞存活曲线的三大数学模型 单靶单击模型 指数存活曲线 多靶单击模型 线性二次模型 非指数存活曲线 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 单靶单击模型 S exp D D0 此模型假设细胞内只有1个靶
12、 只要一次击中这1个靶 细胞就会死亡 从公式可知 当剂量D D0时 上式的值为S exp D D0 exp 1 0 368因此 D0 平均致死剂量 也可理解为使细胞存活率达到36 8 时所需的照射剂量 这个剂量可简明地作为细胞 细菌或病毒等 对射线敏感性的一个指标 一般来说 此模型适用于描述由高LET电离辐射如 粒子 所致细胞存活率曲线 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 多靶单击模型 SF 1 1 e kD N 此模型假设细胞内有N个靶 每个靶都相同 只有所有靶都失活 细胞才死亡 而每个靶的失活只需一次击中 公式SF 1 1 e kD Ne为自然对数的底 k是与射线的质及细胞敏感性有关的常数
13、 D为细胞所受的照射剂量 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 用该模型绘制的存活曲线表现为 在低剂量区 出现一个缓慢下降的肩区 shoulder 因亚致死损伤累积的关系 在高剂量区 曲线近似直线 细胞呈指数性死亡 有些细胞存活曲线始终没有指数性死亡的直线部分 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 单靶单击模型多靶单击模型 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 多靶单击模型的特点是有多个生物学参数 D1 初始斜率 细胞存活曲线的初始部分 是将存活细胞数目降至照射前数目的37 所需的射线剂量 表示受照射细胞在低剂量范围的放射敏感性 D0 最终斜率 是指细胞存活从0 1下降到0 037或从0 01下降到
14、0 0037所需的剂量 亦称为平均致死剂量 表示受照射细胞在高剂量区的放射敏感性 D0值越大 细胞对放射越抗拒 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 Dq 准域剂量 是指肩区的宽度 将细胞存活曲线直线部分延长 与通过存活率为1的横轴相交点的剂量 表示亚致死损伤的修复能力 Dq值越大 说明造成细胞指数性死亡所需的剂量越大 N 外推数 是指细胞内所含放射敏感区域数 即靶数 因随实验条件改变而有较大幅度的变化 与实际情况不符 现已少用 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 线性二次模型 亦称L Q模型 数学模式 e d d S为细胞存活率 d为单次照射剂量 值代表线性效应 即指细胞存活曲线的初始斜率 决
15、定低剂量照射下损伤的程度 值代表平方效应 它的贡献随剂量增加而加大 当线性部分和平方部分对杀灭细胞的贡献相等时 其照射剂量等于 和 的比值 即 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 根据细胞存活曲线推导得出 S e n d d2 公式两边取自然对数得出 lnS n d d2 lnS代表放射线的生物效应 用 E 表示 则为 E n d d2 E 生物效应 n 照射次数 d 分次剂量 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 描述了组织生物效应与分次照射及剂量之间的关系预测不同剂量分割方式的生物效应进行不同剂量分割方式的等效转换n1 d1 d12 n2 d2 d22 不同组织射线照射后反应不同 根据细胞增
16、殖动力学和 比值将正常组织分成早反应组织和晚反应组织 早反应组织 指机体内分裂 增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织 如上皮 黏膜 造血组织 精原细胞等 包括大多数肿瘤组织 晚反应组织 指机体内无再增殖能力 损伤后仅以修复代偿其功能的细胞组织 如脊髓 肾 肺 肝 结缔组织等 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 该模型假定辐射引起的细胞死亡由以下两种方式组成 一种方式为射线一次击中两条链 其生物效应与照射剂量成比例 以 d表示 另一种方式为射线分别击中两条链 其生物效应与照射剂量的平方成比例 以 d2表示 用该模型合成的曲线特点是呈连续弯曲的曲线 没有一个斜率不变的末尾指数区域 该模型只有2个可以调整的系数 即 不同组织的 值是不一样的 一个特定组织的 值意味着在这个剂量值 单击所产生的生物效应与双击所产生的生物效应相同 值一般不受所选择的生物效应水平的影响 并且能反映早期反应组织 晚期反应组织以及肿瘤对剂量反应性的差别 放射线的细胞效应 细胞放射存活曲线 意义 L Q模型对临床放射治疗的主要贡献是 它把实验室有关细胞和组织分次剂量效应研究的成果与临床有机地结合起来 它分别考虑早期反应和
