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1、 利伐沙班作用机制及药理学性质 内容 内容 抗凝药物发展趋势 单靶点 直接 口服方便 普通肝素 VKA 低分子肝素 Xa IIa 1 1ratio 依赖AT II VII IX X ProteinC S Xa IIa Xa IIa 依赖AT 利伐沙班 研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求 1998BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求1999从众多的化合分子中筛选出了 利伐沙班 2000临床前研究2002临床研究阶段2003II期临床研究2005首次公布于世 悉尼ISTH会议 2006III期临床RECORD研究2007成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门2008首个适应症获批
2、 VTEpOS 2011VTEp适应症的使用患者数超过一百万2011欧盟批准SPAF和DVTx适应症2012欧盟批准PE治疗适应症 美国批准VTEx适应症2014全球已有超过1千2百万的患者使用了利伐沙班 ISTH 国际血栓形成与止血学会OS 骨科手术 内容 新型抗凝药 均为单一作用靶点 AdaptedfromSpyropoulosAC ExpertOpinInvestigDrugs2007 16 431 40 AT 抗凝血酶 组织因子 VIIa 利伐沙班 纤维蛋白原 IIa因子 凝血酶 纤维蛋白 II因子 凝血酶原 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成 XIIa XIa Xa IXa 直接
3、抑制Xa因子的优势 AdaptedfromWeitz Bates JThrombHaemost2005 不直接影响血小板聚集 抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成 更高效 不影响已生成的凝血酶 对初级止血影响小 利伐沙班 新型口服直接Xa因子抑制剂 小分子抑制剂无需辅助因子特异性 竞争性 直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的 结合的Xa因子抑制凝血酶的生成 作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用 不影响初级止血功能 Perzbornetal JThrombHaemost2005 PathophysiolHaemostThromb2004 Depasseetal
4、 JThrombHameost2005 Kubitzaetal ClinPharmacolTher2005 BrJClinPharmacol2007 EurJClinPharmacol2005 Graffetal JClinPharmacol2007 Fareedetal JThrombHaemost2005 Tineletal Blood2006 RoehrigSetal JMedChem2005 48 5900 8 利伐沙班 利伐沙班 治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用 EsmonCT ThrombHaemost2009 TurpieAGG ArteriosclerThromb
5、VascBiol2007 27 1238 47 模型及体外分析数据 内容 20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高双通道代谢和消除 吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为66 当与食物同服时 相对于空腹其平均AUC增加39 几乎完全吸收 有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率92 95 分布容积中等代谢约2 3需要代谢无活性循环代谢物产生消除约1 3以活性成分原型经肾脏排泄经代谢的2 3 一半经肾脏消除 另一半经肝胆途径消除 XareltoSummaryofProductCharacteristics 快速吸收口服2 4小时即达峰 与LMWH皮下注射相当 AdaptedfromKubitzaDe
6、tal ClinPharmacolTher2005 78 412 21 withpermissionfromtheNaturePublishingGroup 通常情况下 影响用药剂量的因素 使用华法林需要调整剂量 使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药 无需因年龄 性别 体重 轻度肝肾功能损害而调整剂量 使用利伐沙班时大多无需剂量调整 年龄性别体重脏器 尤其是肝肾 功能 不同年龄 性别 体重 肝肾功能的患者剂量差异大 利伐沙班20mg 日 适用于大多数成人患者 在20mg 日稳态下 特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值 基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型 给药后时间 小时 利伐沙班血浆浓度 g
7、 l MueckWetal ClinPharmacokinet2011 50 675 686 患者平均情况 60岁 80kg CrcI90ml min 研究人群的5 95百分位数 年龄为90岁的患者 CrcI约为35ml min的患者 体重约为45kg的患者 年龄为90岁且体重约为45kg的患者 年龄为90岁且CrcI约为30ml min的患者 利伐沙班为什么一般无需监测 使用利伐沙班时大多无需监测 药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物 食物相互作用 利伐沙班的药学性质 小结 利伐沙班 全球第一个口服直接Xa因子抑制剂 抑制凝血酶生成治疗窗宽 不影响初级止血快速吸收 多次给药无蓄积使用利伐沙班 无需因年龄 性别 体重 轻度肝肾功能损害而调整剂量无需常规凝血功能监测 谢谢 个人观点供参考 欢迎讨论
