《基础学-教学-考试-第章 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物-年版》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基础学-教学-考试-第章 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物-年版（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、告示 取消课间休息 连续授课90分钟 11 40下课 请提前做好相应准备 第23章作用于肾素 血管紧张素 醛固酮系统的药物 华中科技大学同济医学院药理学系 授课教师金满文 2013年10月 本次课要求掌握的内容 2 ACE抑制药的药理作用 作用机理 主要的临床应用和不良反应 2 70 3 全面比较AT1受体拮抗药与ACE抑制药在药理作用 作用机理 临床应用和不良反应方面的异同 4 通过本章学习 你对靶点发现 确认及与药物研发的关系有何心得 1 RAAS抑制药分类及各类的主要代表药 hypertension myocardialhypertrophy congestiveheartfailure
2、 etc physiology Renin Angiotensin AldosteroneSystem RAAS 3 70 Patho 第一节肾素 血管紧张素 醛固酮系统及其功能 4 70 In1898 TiegerstedtandBergmanfoundthatcrudesalineextractsofthekidneycontainedapressorsubstancethattheynamedrenin History 1898 Tiegerstedt和Bergman发现肾脏的盐水粗提物含有加压物质 他们将其命名为 肾素 5 70 TigerstedtR BergmanPG Niereu
3、ndKreislauf肾脏和循环 SkandArchPhysiol1898 8 223 271 1934 Goldblatt证明收缩肾血管可产生持续的高血压 renalhypertension In1940 Braun Menendez Argentina PageandHelmer USA 分别报道肾素是酶 产生缩血管物质 前者称其为hypertensin 后者称其为angiotonin 大约20年后 将此过程中的升压物质命名为血管紧张素angiotensin 7 70 血浆中的底物称为血管紧张素原angiotensinogen Inthemid 1950s adecapeptide 10肽
4、 andanoctape ptide 8肽 wererecognized Theoctapeptidewasshowntobethemoreactiveform 8 70 Intheearly1970s importantphysiologicalandpathophysiologicalrolesfortheRAASwererevealed 上个世纪七十年代早期 开始认识RAAS的重要的生理和病理生理作用 Physiologicalroles生理作用 Pathohysiologicalroles病理生理作用 Pharmacologicalintervention 9 70 药理干预 Pres
5、soreffect Sympathetic stimulation ADHsecretion ConvertingenzymeantagonistCaptoprilenalapril enalkiren RemikirenAliskiren Renininhibitor AngIIreceptorAntagonistlosartan Aldosteronesecretion 肾素 Aldosteronesecretion AngIII AngIV Ang1 7 10 70 RAAS的组成ComponentsofRAAS 转换酶 Convertingenzyme Renin 血管紧张素原 Car
6、diacremodeling Thirst 受体 受体 Angiotensin 3 8 AT4 AngIV Ang 1 7 receptor AT1 AT2 Phe His 89 在GG11th基础上添加 11 70 印刷错误 血管紧张素受体 AngiotensinReceptorsAT 12 70 醛固酮及其受体 aldosteroneanditsreceptor 13 70 研究进展 关注心血管重构 醛固酮可在其他组织局部生成 醛固酮受体可在其他细胞表达 其作用远不只调节水盐电解质代谢 局部或组织RAASLocal Tissue RAAS ThetraditionalviewoftheRA
7、ASisthatofaclassicalendocrinesystem Renin kidney angiotensinogen liver 转换酶抑制剂应用早期的临床适应症 高血浆肾素活性的高血压 但在实际用药中发现 对血浆肾素活性正常 甚至偏低的病人 降压效果依然良好 13 70 何以解释 提出假说 实验求证 建立学说 许多组织 脑 血管 心脏 肾脏 肾上腺等 表达肾素 血管紧张素原 转换酶的mRNA 源于这些组织的细胞培养可产生肾素 血管紧张素原 转换酶 AngI II andIII Manytissues includingthebrain bloodvessels heart kid
8、ney andadrenalgland express mRNAsforrenin angiotensino gen and orACE andvariouscellsculturedfromthesetissuesproduce renin angioten sinogen ACE andAngI II andIII 15 70 FunctionsandEffectsoftheRAAS 17 70 AlteredPeripheralResistance I 直接收缩血管DirectvasoconstrictionII peripheralnoradrenergicneurotransmiss
9、ionA 增加NE释放 NEreleaseB 减少NE再摄取 NEreuptakeC 增加血管反应性 vascularresponsivenessIII 增强交感输出 sympatheticdischarges CNS IV 增加儿茶酚胺的释放 releaseofcatecholamines 快加压反应RapidPressorResponse Mechanism Result AlteredRenalFunction 1 近曲小管钠重吸收Direct Na reabsorption2 醛固酮分泌增加 Releaseofaldosteronefromadrenalcortex 留钠排钾 3 改变
10、肾脏血流动力学Alteredrenalhemodynemics A 直接收缩肾血管DirectrenalvasoconstrictionB 增强肾脏去甲肾上腺素能神经传递 noradrenergicneurotransmissioninkidneyC 肾交感张力增加 renalsympathetictone CNS SlowPressorResponse慢加压反应 Mechanism Result 19 70 AlteredCardiovascularstructure I 非血流动学中介的效应non hemodynamicallymediatedeffects 原癌基因表达expressio
11、nofproto oncogenes 生长因子合成productionofgrowthfactors 胞外基质蛋白合成extracellularmatrixproteinsII 血流动学中介的效应hemodynamicallymediatedeffects 心脏后负荷afterload cardiac 血管壁张力walltension vascular Vascularandcardiachypertrophy remodelling血管和心脏肥厚 重构 Mechanism Result Thirst Converting enzyme Pressoreffect Sympathetic st
12、imulation ADHsecretion Aldosteronesecretion Renin INHIBITORSOFTHERAAS 20 70 RenininhibitorremikirenremikirenAliskiren2007 ACEInhibirorcaptopril1981enalapril AT1Antagonistlosartan1995telmisartan MRantagonistspirolactoneeplerenone2002 21 70 RAAS抑制药上市时间 1981 captopril ACEI 1995 losartan ARB 2002 eplere
13、none MRA 2007 alisliren RI onthemarket 上市 Thirst Converting enzyme Pressoreffect Sympathetic stimulation ADHsecretion Aldosteronesecretion Renin INHIBITORSOFTHERAAS 22 70 RenininhibitorremikirenremikirenAliskiren2007 AT1Antagonistlosartan1995telmisartan MRantagonistspirolactoneeplerenone2002 ACEInhi
14、birorcaptopril1981enalapril 23 70 ACEInhibitors AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors Inthe1960s Ferreiraandcolleaguesfoundthatthevenomsofpitvipers 颊窝毒蛇 containfactorsthatintensifyresponsestobradykinin Erdosandcoworkersestablished ACE kininaseII synthesisofAngII血管紧张素II合成 destructionofbradykinin缓激肽降解
15、 24 70 1971年 Ondetti等 合成了tiprotide 是第一个用于临床的肽类ACEI Bristol MyersSquibbPharmaceuticalResearchInstitute Princeton N J 1981年 卡托普利用于临床 ACEI是目前主要的心血管药物类别之一 一 ACE的分类和构效关系 25 70 27 70 药理作用 PharmacologicalEffects thesynthesisofangiotensinII AngII thedestructionofbradykinin BK principalpharmacologicalandclin
16、icaleffects 全部ACE抑制药的适应症 不良反应 禁忌症都相似 AllACEinhibitorshavesimilartherapeuticindications adverse effectprofiles andcontraindications captoprilmayhaveamorefavorableeffectonqualityoflife 差异 强度 药或前体药 药代 ACEinhibitorsdifferwithregardtothreeproperties 1 potency 2 drugorprodrug 3 pharmacokinetics fosinopril spirapril 28 70 FunctionsandEffectsoftheRAAS 29 70 30 70 降压 扩管 降容 增加动脉血管顺应性 抑制和逆转心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗心肌缺血和保护心肌 保护肾脏 抗动脉粥样硬化 作用机制 本类药物的作用均源于其对ACE的抑制作用 包括循环和局部组织的ACE 31 70 二 ACEI与酶的结合 清除自由基ACEI降低血浆脂质过氧化
